骨肉瘤（Osteosarcoma）也称为成骨肉瘤,是一种好发于青少年的骨恶性肿瘤。目前以新辅助化疗结合手术治疗为主、放射治疗为辅的骨肉瘤综合治疗策略使得骨肉瘤患者的五年生存率达到了50%-60%。但是合并复发及转移的骨肉瘤患者的预后仍较差。因此,探索一种新的骨肉瘤治疗手段迫在眉睫。精准治疗模式下的靶向治疗依旧是近些年来肿瘤领域的研究热点。以抗血管生成为靶点的靶向治疗药物已经在骨肉瘤的治疗中取得较好的疗效,其中索拉菲尼（Sorafenib）已经作为骨肉瘤二线治疗的方案纳入NCCN指南。阿帕替尼（Apatinib）作为一种靶向VEGFR2的抗血管生成药物,已经应用于食管癌及胃癌的治疗中。而阿帕替尼在骨肉瘤的治疗,尤其是对发生复发或者转移的进展期的骨肉瘤治疗的研究仍在探索阶段。对于阿帕替尼治疗骨肉瘤肺转移的疗效、安全性及可能潜在的预后因素有待我们进一步探究。第一部分目的本研究的目的是通过与同一中心历史数据的比较,探究阿帕替尼治疗骨肉瘤肺转移的疗效,分析可能的临床获益率。方法回顾性研究2015年1月1日至2018年4月1日上海交通大学医学院附属瑞金医院收治的骨肉瘤肺转移转移患者共144例,按照患者是否接受阿帕替尼靶向治疗中将其分为传统化疗组（chemo-group）患者与阿帕替尼靶向治疗组（Apgroup）患者。经过统计,其中纳入阿帕替尼靶向治疗组的患者为47例,纳入传统化疗组的患者为97例。进而采用1:1的倾向性得分匹配,纳入76例患者（阿帕替尼靶向治疗组及传统化疗组各38例患者）,控制两组患者基线水平的差异。就两组患者的临床特征、疾病进展（PFS）与生存预后（OS）情况进行比较。分别采用卡方检验与log-rank分析比较两组结果差异,结果按P<0.05判断差异显著性,进而探究阿帕替尼治疗组与传统化疗组的疗效差异。结果144例骨肉瘤肺转移患者的中位随访时间为8.4个月（0.1个月-60个月）。阿帕替尼治疗组中有23名（68%）患者治疗6个月疾病无进展,而传统治疗组中仅有23名（24%）患者治疗6个月疾病无进展。阿帕替尼治疗组及传统化疗治疗组中患者的中位PFS分别为9个月（95%CI,5.3个月-12.7个月）和3.1个月（95%CI,2.8个月-3.4个月）,且差异具有显著性（P=0.001）。进一步分析两组患者的总体生存情况,阿帕替尼治疗组的患者与传统化疗组的患者的一年OS率分别为78%与62%,且差异不具有显著性（P=0.215）。通过1:1倾向性得分匹配控制混杂因素,纳入了76例患者进行分析,我们发现两组匹配患者的PFS存在显著差异（HR=2.83,P=0.001）,而OS不存在明显差异（HR=1.64,P=0.307）。结论对于骨肉瘤肺转移患者而言,基于阿帕替尼的靶向治疗较传统化疗有更好的临床疗效,可以显著延长骨肉瘤肺转移患者的PFS,但对患者的总体生存率无明显改善。第二部分目的本研究的目的是明确阿帕替尼治疗骨肉瘤肺转移患者的安全性及可能预后因素,进一步探索可能预测靶向治疗疗效的潜在临床标志物。方法回顾性分析第一部分的接受阿帕替尼靶向治疗的骨肉瘤肺转移患者47例,所有患者均接受口服阿帕替尼500mg/d,并根据CTCAE不良事件评价标准对纳入研究的患者的临床药物不良反应进行分类统计,评估药物安全性。进一步对患者的年龄、一般情况、原发骨肉瘤部位、是否存在肺外转移、肺转移灶数量、肺转移灶部位、是否接受肺转移瘤手术等潜在影响因素进行生存分析。分别采用logrank检验和Cox回归分析进行单因素、多因素分析,单因素分析结果按P<0.05纳入多因素分析。根据分析结果,评估具有统计学意义的影响因素。结果47例纳入研究的接受阿帕替尼靶向治疗的骨肉瘤肺转移患者中,最常见的药物不良反应为乏力31例（66%）,疼痛23例（49%）,手足反应23例（49%）,纳差20例（43%）,腹泻19例（40%）,恶心呕吐19例（40%）等,最常见的非出血性3和4级不良反应为手足反应5例（11%）,气胸3例（6%）。随访过程中并未发现药物副作用造成的患者死亡。单因素分析结果显示,肺转移部位（P=0.001）、肺转移灶数目（P=0.0001）、ECOG评分（P=0.002）、是否接受转移灶手术（P=0.004）级联合治疗（P=0.019）对患者的PFS预后影响存在统计学意义。进一步多因素分析结果显示,肺转移灶数目（HR=8.00,P=0.001）是影响阿帕替尼治疗骨肉瘤肺转移PFS预后的独立危险因素。同时,阿帕替尼的疗效具有器官特异性,对于肺转移灶的疗效明显优于肺外转移病灶（P=0.019）。结论对骨肉瘤肺转移患者接受阿帕替尼治疗具有较好的临床疗效,其临床药物安全性在可控范围内。阿帕替尼对肺转移病灶较肺外病灶有更高的敏感性,同时骨肉瘤肺转移病灶的数目可能是临床上预测药物疗效的潜在标志物。