铕/铝-血卟啉金属有机框架的合成及肿瘤光动力-声动力联合治疗的研究

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癌症严重威胁人类生命健康和生活质量。为了治疗癌症,研究人员开发了大量的新技术。其中光动力治疗(PDT)和声动力治疗(SDT)引起了人们的高度关注,这两种诊疗技术的机理如下:将敏化剂注射到肿瘤部位,通过激光或超声辐照后,肿瘤内部的敏化剂产生活性氧(ROS,如~1O2),诱导细胞死亡。实现PDT或SDT治疗的关键是开发能够响应光或超声的敏化剂。常见的敏化剂主要包括无机半导体纳米颗粒(如TiO2-x)、有机分子(如卟啉分子和酞菁分子)、金属-有机框架(MOF)等。其中,MOF具有成分可调、孔隙结构、易表面改性、可降解等诸多优点,近年来吸引了广泛关注。但是大多数用于癌症治疗的MOF依然存在以下问题:(1)功能单一,限制了这些MOF的治疗效果;(2)诊疗性能有待提升;由于常规MOF以重金属离子为节点,容易发生能量转移,导致MOF荧光淬灭和ROS产率降低。为了解决以上问题,本文以血卟啉单甲醚(HMME)为有机配体,以稀土元素Eu和轻金属元素Al为金属节点,构筑了两种新型MOF。这两种材料作为敏化剂用于PDT-SDT联合治疗,取得了较好的肿瘤治疗效果。本文主要的成果如下:(1)Eu-血卟啉金属有机框架材料(Eu-MOFs)的合成、性能表征及光动力-声动力联合治疗的研究铕(Eu)元素是一种典型的镧系稀土发光元素。本章将氯化铕和HMME溶解在乙醇和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶剂中,在120℃水热反应20小时后得到Eu-MOFs。Eu-MOFs以Eu和HMME分别为金属节点和有机配体,自组装形成纳米颗粒,粒径约为180 nm。通过磷脂(DSPE-PEG)表面修饰后,Eu-MOFs-PEG纳米材料展现了优异的亲水性,可以很好的分散在水和生物质溶液中。在光(660 nm,100m W cm-2)或超声波(1 MHz,1.75 W cm-2)的作用下,Eu-MOFs-PEG纳米材料能产生~1O2。体外细胞实验表明,Eu-MOFs-PEG纳米材料具有好的生物相容性,在超声或光激发下能显著提升CT26细胞的ROS水平。另外,PDT-SDT联合治疗能够更高效的杀死癌细胞,治疗效果明显优于PDT或SDT单独治疗,证明了联合治疗的高效性。因此,Eu-MOFs纳米材料有望成为一种新型的光-声敏化剂并用于癌细胞PDT-SDT联合治疗。(2)Al-血卟啉金属有机框架材料(AlHFs)的合成、性能表征及肿瘤光动力-声动力联合治疗的研究。目前用于癌症治疗的MOF材料,大多是由重金属离子(如Fe3+,Cu2+)为节点组成。但由于重金属离子的顺磁性和不饱和3d轨道,它们的荧光和光声敏化效果会受到严重淬灭,影响PDT或SDT的治疗效果。为了解决这些问题,以轻金属Al为金属节点,构筑了Al-血卟啉金属有机框架材料(AlHFs)。AlHFs由Al3+和HMME在加热和搅拌的条件下自组装形成,粒径约为185 nm。用DSPE-PEG对其进行表面改性后得到AlHFs-PEG。将AlHFs-PEG与重金属元素Fe和HMME组成的MOF材料(FeHFs-PEG)进行对比,得出结论:在660 nm光的激发下,AlHFs-PEG的~1O2产率是FeHFs-PEG的3.6倍;在超声的激发下,AlHFs-PEG的~1O2产率是FeHFs-PEG的2.8倍。AlHFs-PEG具有高生物相容性,它们可以被细胞吸收后产生~1O2有效破坏癌细胞,具有高生物安全性和光声敏化作用。注射过AlHFs-PEG的肿瘤其生长速度在光和超声的联合作用下受到显著抑制,显示出比单独PDT或SDT更好的治疗效果。
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