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目的:一氧化氮（Nitric Oxide,NO）是一种由一氧化氮合酶催化精氨酸合成的短寿命自由基,参与调控生物体内多种重要的病理生理过程,是目前研究最广泛的小分子信号分子。鉴于NO的多种生物学效应,已经在血管松弛效应、神经信号传递、免疫系统防御、癌症治疗等方面取得了重要的研究进展,但是关于抗菌和胃肠道疾病的研究较为少见。NO的生物合成在体内受到多种因素的调控,其生理功能与它在体内的浓度、产生速率、产生位置密切相关。虽然研究表明NO供体具有治疗众多疾病的潜力,但由于缺乏有效的方式去实现NO在时间和空间上的精准释放,可能会由于浓度的蓄积而导致一系列的毒副作用,因此限制了其在临床上的应用。光控和酶控这两种策略通过控制外源性光源位置、强度和酶的特异性分布可以实现药物的精准递送,引起了广泛关注。鉴于此,本论文基于苯并噻吩氮杂环母核设计合成了一类光控、释放速率恒定的NO杂化药物用于抗菌活性的研究,为新型抗菌剂的开发提供新的方法和策略;此外利用小肠中广泛存在的?-葡萄糖苷酶,设计合成了一类?-葡萄糖苷酶响应的NO供体,从而实现靶向小肠释放NO,为胃肠道疾病的治疗提供新的依据。方法:（1）以苯并噻吩氮杂环为荧光母核,通过酰胺偶联反应连接阳离子部分（季鏻盐和季铵盐）,并对母核中的亚胺进行亚硝基化反应得到光控NO片段N-NO,合成了7个光敏化的NO杂化药物（NO-hybrids）。通过紫外光谱、荧光光谱验证了这7个化合物的光响应性、释放动力学、稳定性。研究了荧光母核和前体化合物（亚胺）的荧光量子产率。Griess试剂和电子顺磁共振（EPR）自旋捕获方法验证了光敏条件下NO的释放。通过肉汤稀释法和琼脂涂板法测定化合物的最低抑菌浓度、最低杀菌浓度。选择成熟的生物膜（48 h）测定化合物对生物膜的抑制和破坏作用,并利用扫描电镜对细菌表面形态变化进行研究。最后通过红细胞溶血实验对化合物的安全性进行初步评价。（2）通过羟基苄醇自分解链将葡萄糖基和偶氮烯鎓二醇盐（NONOate）连接到一起,并对自分解链的苯环进行各种化学修饰（F、CH3、NO2、CH3O）,设计合成6个具有不同释放速度的?-葡萄糖苷酶响应的NO供体。基于?-葡萄糖苷酶在小肠中广泛、特异性分布的特点实现小肠靶向释放NO。通过紫外光谱验证了化合物对酶的响应性和释放动力学。Griess试剂验证了酶控NO的释放,接下来会进行生物活性的研究。结果:（1）结果与我们的设计理念相吻合,NO-hybrids具有良好的光敏感性,紫外研究结果表明NO的释放符合伪零级动力学过程,化合物7a-c的速率分别为0.24?M min-1、0.18?M min-1、0.23?M min-1。荧光性质研究显示NO-hybrids（7a-c）基本没有荧光(Ф7a=0.0022、Ф7b=0.0033、Ф7c=0.0013),其中7a和7b一旦光照脱除NO就会形成荧光产物6a和7b(Ф6a=0.557,Ф6b=0.564),并且这些化合物荧光不会受到其他物质的干扰,具有较好荧光稳定性。这些结果表明NO的释放也可以通过荧光的方法来监测,测定的化合物7a和7b的NO释放速率分别为0.23?M min-1和0.21?M min-1,与紫外方法所得的结果相吻合。Griess试剂与EPR方法均检测到了约40%的NO释放,并且EPR实验结果显示只有在光照下才有NO的释放。抗菌活性实验结果显示具有三苯基膦基团的NO-hybrid 7a和其NO脱除产物6a均有较好的抗革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌(ATCC12600GFP)的作用;它们的MIC和MBC分别为30?g/m L和60?g/m L。抗生物膜实验结果显示浓度为60?g/m L的7a或6a与生物膜（48 h）作用8小时后,可以显著减少金黄色葡萄球菌的菌落形成单位（4-log CFUs）。一旦光照释放出NO,7a能够进一步减少CFUs,与其在不光照或6a光照条件下相比提高2-log。扫描电镜实验结果显示7a或6a可以使细菌细胞膜变形或破损。红细胞溶血实验表明化合物浓度在300-600?g/m L之间只会导致1%红细胞破裂,表明上述化合物具有良好的生物相容性。（2）化合物4a-f具有良好的酶响应性,其NO释放符合伪一级动力学过程,释放速率分别为0.019 min-1、0.044 min-1、0.038 min-1、0.017 min-1、0.03 min-1、0.013 min-1。Griess试剂方法结果显示NO供体4a-f在?-葡萄糖苷酶催化下NO的释放率处于80%-95%之间。结论:（1）新型光敏化的NO杂化药物具有良好的光响应性,其NO的释放符合伪零级动力学过程,并且偶联季鏻盐基团的NO-hybrids（7a）、前体化合物（6a）、NO三者均有抗菌作用。因此NO-hybrids（7a）是一类具有‘二合一’抗菌性质的NO供体化合物,为抗菌剂的研发开拓了新的思路。（2）酶响应的NO供体具有良好的酶响应性,其NO的释放符合伪一级动力学过程。具体机制需要进一步研究,后续将进行一系列的生物活性实验。