论文部分内容阅读
近年来,刺激响应性纳米药物载体因对环境变化的敏感性而备受关注,其可以对内源性和/或外源性刺激做出反应,实现药物的定点释放。其中含二硫键的还原响应性纳米药物载体已被广泛用于肿瘤靶向研究,因为在肿瘤细胞中含有大量的谷胱甘肽(GSH),S-S键会被还原剂谷胱甘肽还原而断裂,引起药物在病灶部位的爆发释放,从而提高治疗效果。本论文设计并制备了两类还原响应性纳米药物载体,并对其结果进行了表征。具体研究内容如下:(1)设计合成还原响应性聚合物F68-CDEC(Chol-SS-F68-SS-Chol),用于运输药物并且能在病灶部位达到响应性释放。首先以胆固醇和3,3’-二硫代二丙酸为原料,通过酯化反应,引入二硫键,得到胆固醇-二硫代二丙酸单酯(CDE)。然后再与嵌段聚合物F68发生酯化反应生成F68-CDEC。通过核磁共振仪对两亲嵌段聚合物F68-CDEC的结构进行了表征;通过荧光光谱、动态光散射和透射电镜对其自组装行为进行了研究:制备的F68-CDEC胶束的临界胶束浓度(CMC=0.09 mg/mL)比聚合物F68(CMC=4.03 mg/mL)小了45倍;其胶束的粒径(Diameter=60 nm)和载药胶束的粒径(Diameter=78 nm)也较小,这表明制备的聚合物F68-CDEC胶束具有良好的稳定性。通过包载和释放阿霉素研究了聚合物F68及F68-CDEC胶束的载药和释药能力:F68的载药量为13.42%;F68-CDEC的载药量为26.23%,包封率为45.55%;并且在还原剂DTT存在的条件下,释药速度明显加快,释放量也增多,达到了约55%,即其具有还原响应性特征。这些结果表明我们合成的聚合物F68-CDEC很有潜质作为一种还原响应性药物输送材料。(2)设计合成N-(N’,N’-二甲基)乙基二硫代二丙酸单胆固醇酯单酰胺磺基甜菜碱(CDEAS)。在HATU的作用下,CDE与N,N-二甲基乙二胺发生酰胺化反应,得到一种新的阳离子胆固醇衍生物DMAEA-CDE,然后再通过磺酸内酯的开环反应引入磺酸基,得到一个两性离子化合物CDEAS。通过核磁共振仪对CDEAS的结构进行了表征;使用荧光测试其临界胶束浓度为0.04 mg/mL;动态光散射测试其胶束溶液和载药胶束溶液都为单分散体系;通过透射电镜观察到胶束溶液和载药胶束溶液的粒子都是球形,并且胶束溶液的粒径为25 nm,载药胶束溶液的粒径为67 nm;随着时间的变化,测其Zeta电位发现,电位值变化较小;另外,也对CDEAS胶束的载药和释药能力进行了研究:载药量为18.03%,包封率53.14%;并且在PBS-DTT缓冲溶液中,阿霉素的释放速度明显比在PBS缓冲溶液中快,释放量也比较多,达到了约65%。这些测试结果说明我们制备的两性离子化合物CDEAS胶束具有良好的稳定性和还原响应性,这是CDEAS可作为一种抗癌药物载体的关键性因素。