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目的:研究钙敏感受体(CaSR)在遗传性癫痫大鼠(TRM)心肌损伤中的作用,并进一步探讨其可能的作用机制。 方法:采用TRM大鼠作为动物模型,采用左心室插管法来检测CaSR对TRM大鼠心脏功能的作用;通过原位末端转移酶标记技术(TUNEL)、马森染色技术检测CaSR对TRM大鼠心肌细胞凋亡和纤维化的影响;用western blot方法检测CaSR对TRM大鼠心肌细胞凋亡及纤维化相关蛋白caspase-3、Bcl-2、Bax、ERK、JNK、p38、TGFβ1、CTGF、collagenⅠ和collagenⅢ表达的影响。 结果:(1)与对照组相比,TRM组大鼠伴有心律失常的发生,心脏体重比以及血浆内肾上腺素和去甲肾上腺素含量均明显增高;血流动力学实验结果表明TRM组大鼠心脏左室收缩压(LVSP),等容收缩期左室内压最大上升速率和等容舒张期左室内压最大下降速率(+dp/dtmax和-dp/dtmax)均显著降低,而左室舒张末压(LVEDP)显著升高。(2) Western blot结果显示,与对照组相比,TRM组大鼠心肌中CaSR表达明显增多。(3) TUNEL染色结果显示,与对照组相比,TRM组大鼠心肌细胞凋亡率明显提高,GdCl3组与TRM组相比凋亡率进一步提高,NPS-2390组与GdCl3组相比凋亡率明显降低。Western blot结果显示,与对照组相比,TRM组大鼠心肌中促凋亡蛋白caspase-3,Bax,P-JNK,P-p38 MAPK表达明显增加,GdCl3组与TRM组相比表达进一步增加,NPS-2390组与GdCl3组相比表达明显降低;抗凋亡蛋白Bcl-2和P-ERK的表达呈现相反趋势。(4)马森染色结果显示,与对照组相比,TRM组大鼠心肌纤维化程度显著提高,GdCl3组与TRM组相比纤维化程度进一步提高,NPS-2390组与GdCl3组相比纤维化程度明显降低。Western blot结果显示,与对照组相比,TRM组大鼠心肌中纤维化相关蛋白TGFβ1、CTGF、collagenⅠ和collagenⅢ的表达明显增加,GdCl3组与TRM组相比表达进一步增加,NPS-2390组与GdCl3组相比表达明显减少。 结论:(1) TRM大鼠伴有心肌损伤,CaSR激活可以进一步加重TRM大鼠心肌损伤。(2) CaSR激活加重TRM大鼠心肌损伤的机制可能是通过下调Bcl-2蛋白表达,上调Bax和caspase-3蛋白表达,促进磷酸化p38和JNK蛋白的表达,抑制磷酸化ERK蛋白的表达,增加心肌细胞凋亡指数,从而加重心肌细胞凋亡;促进TGFβ1、CTGF、collagenⅠ和collagenⅢ蛋白表达,增强心肌纤维化程度,最终导致心功能进一步恶化。