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microRNA(miRNA)是一类重要的非编码RNA分子，长约22个核苷酸，通过在转录后水平上降解靶基因mRNA或抑制靶基因的mRNA翻译来发挥作用。它们在许多生物和代谢过程中起着非常重要的作用，比如细胞增殖，信号传导，发育和凋亡。因此，miRNA功能的失调能影响细胞生物的很多特性，最终导致疾病的发生，甚至是癌症。人类基因组可以编码多于1100 miRNAs，这些miRNA能调控大部分人类基因。有限的miRNA能调控大部分编码蛋白的基因被认为是通过协同作用完成的，也就是多个miRNA可以一起协同控制单个基因。因此，miRNA间的协同调控对于理解复杂的转录后调控是重要的。复杂疾病是由多个miRNA共同作用导致的，而不是单个miRNA的结果。我们面临着一些挑战：如何识别miRNA的协调作用，从而进一步从系统水平上判断miRNA的功能；从miRNA-miRNA协同网络的角度调查疾病miRNA特征。另外，分析协同调控miRNA在序列和结构上的关联及它们转录调控机制的一致性也是必要的。
这里，我们借助miRNA对共调控的功能模块构建了miRNA-miRNA功能协同网络(MFSN)。功能模块有三个特征：被miRNA对共调控，富集在同一个GO功能类中，在蛋白质互作网络中距离近。如果一对miRNA至少协同调控一个功能模块，我们就认为它们有功能协同作用。预测的miRNA协同作用通过功能模块的高共表达和miRNA对与功能模块的显著负调控所证实。miRNA功能协同调控关系相互交织，形成一个复杂的miRNA功能协同调控网络。和其他的生物网络性质类似，MFSN呈现无尺度，小世界和模块化结构。这些网络特性允许多个miRNA同时发挥调控作用，从而对干扰快速地做出响应。我们用不同的miRNA靶点数据构建miRNA-miRNA功能协同调控网络，发现这些网络的结构特性对是一致的。
我们发现疾病miRNA在MFSN中的拓扑测度是不同于非疾病miRNA的。疾病miRNA间有更多的协同作用，表明它们有更高的功能复杂性。他们还倾向定位在包含miRNA比较多的模块中，特别是这些模块的交叠处，表明疾病miRNA倾向是MFSN的全局中心，对不同或相似生物过程起到衔接作用。另外，和同一疾病相关的miRNA在网络中距离近，暗示着同一疾病的miRNA调控相同或者相似的功能。在不同miRNA靶点数据构建的miRNA协同调控网络中，疾病miRNA的拓扑性质也是一致的。
最后，我们系统分析了协同调控miRNA的序列、结构和转录调控特征。和非协同调控miRNA对比较，协同调控miRNA之间的序列和结构相似性显著高；特别是相似性高的协同调控miRNA大部分都来自同一miRNA家族，随着相似性阈值的减小，不同家族miRNA间协同作用所占的比例也增加。进一步地，模块内miRNA间序列和结构相似性比MFSN中所有协同调控关系的序列和结构相似性还要显著高。另外，协同调控miRNA的序列相似性和其功能一致性存在显著的正相关，因此协同调控miRNA的序列相似性在一定的程度上能反映其功能的一致性。虽然结构相似性和功能一致性没有显著的相关性，但是有些miRNA间的协同调控是可以通过结构相似来解释的。我们还发现存在协同作用的miRNA显著共享TF，并且这些miRNA对的转录调控一致性也比非协同调控miRNA对的显著高。与序列或结构的特征类型，转录一致性高的miRNA对基本都来自同一miRNA家族。另外，这些共享转录因子的miRNA倾向是miRNA协同调控网络的中心节点。
总之，miRNA-miRNA功能协同调控网络不仅可以用来深入理解miRNA的转录后调控模式，还为探索疾病miRNA的性质提供了一个新的视角。