【摘 要】
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小细胞肺癌是肺癌中最为凶险的种类,治疗效果非常不理想。DNA损伤修复途径异常在肿瘤发生、发展以及放化疗抗性中均起着关键作用,FIGNL1和SPIDR均是参与DNA同源重组修复途径
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小细胞肺癌是肺癌中最为凶险的种类,治疗效果非常不理想。DNA损伤修复途径异常在肿瘤发生、发展以及放化疗抗性中均起着关键作用,FIGNL1和SPIDR均是参与DNA同源重组修复途径的重要蛋白;而肿瘤干细胞是肿瘤放化疗抗性、肿瘤复发、转移等的根源。研究发现在临床样本和SCLC细胞系中SPIDR均出现显著下调,过表达SPIDR的H446细胞株虽然体外生长速度、对顺铂、依托泊苷等化疗药物敏感性均未发生显著改变;但是裸鼠移植瘤实验结果显示过表达SPIDR组比原始H446和空载体组(p MSCV)平均瘤体积分别下降了58.99%(P<0.001)和61.84%(P<0.001),平均瘤重分别下降了61.70%(P<0.001)和70.25%(P<0.001);同时发现当血清浓度由10%降低为3%和1%时,与空载体对照组相比,过表达SPIDR组的细胞生长速度在第五天时均出现了20.24%(P=0.0173)和20.39%(P=0.0447)显著的下降。同时,我们发现在H446细胞中沉默FIGNL1的表达会导致多种肿瘤干性标记物(CXCR4、BMI1、SOX2)的表达下调,在SCLC临床样本发现FIGNL1的表达量与肿瘤干性标记物CXCR4和BMI1的表达量具有正相关性(P=0.0020和P=0.0006),与对照物细胞相比(sh RNA-NC),血清浓度为1%时沉默FIGNL1的细胞株H446FIGNL1 sh RNA-B的生长速度在第五天出现了17.90%(P=0.0072)的显著下降;裸鼠移植瘤实验结果显示,相较于对照组而言,H446FIGNL1 sh RNA-B组的平均瘤体积和平均瘤重分别下降了73.01%(P=0.0158)和71.23%(P=0.0235);并且沉默FIGNL1的表达会导致EGFR/PI3K/AKT信号通路的蛋白表达量下调。本研究首次发现了SPIDR基因在中国小细胞肺癌患者中显著低表达。发现过表达SPIDR可显著增加小细胞肺癌细胞株H446对血清的敏感性;并显著降低其在裸鼠体内的生长速度。而沉默FIGNL1也能提高H446细胞对血清的敏感性且降低H446细胞在裸鼠体内生长速度。上述结果暗示在SCLC中,SPIDR、FIGNL1及其所在的DNA同源重组修复途径对细胞干性途径具有调控作用。本研究为明确SCLC独特的发生、发展机制,发现SCLC新治疗靶标具有重要意义。
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