盐酸拉贝洛尔多晶型及其结晶过程研究

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盐酸拉贝洛尔是一种适用于各种类型高血压的高效有机盐酸盐降压药,可与α受体与β受体产生阻抗作用,从而发挥降压作用。目前,国内外企业生产的盐酸拉贝洛尔产品存在溶解性差、流动性差、收率低等问题。因此,亟需对其晶型及其结晶过程进行研究,进而开发性能更为优良的新晶型。在上述背景下,本文采用晶体工程学方法,对盐酸拉贝洛尔多晶型现象及其结晶过程进行了系统研究,并在上述理论研究的基础上开发了盐酸拉贝洛尔新晶型及其结晶新工艺。首先,本文使用静态法测定了盐酸拉贝洛尔晶型A在288.15~328.15 K温度范围内九种纯溶剂(甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、乙酸乙酯、水)以及甲醇-乙腈混合溶剂中的溶解度数据,结果显示晶型A在极性大的溶剂中具有良好的溶解性。选用改良的Apelblat模型、Van’t Hoff模型以及NRTL方程对实验数据进行了关联,并利用NRTL方程计算晶型A在不同温度、不同溶剂中的混合热力学数据,表明晶型A在上述溶剂中的溶解过程均是由熵驱动的自发行为。上述研究为后续结晶过程开发奠定了热力学基础。其次,本文采用溶液结晶的方法制备出了盐酸拉贝洛尔三种新晶型,并通过X射线衍射、单晶X射线衍射、热分析(差示扫描量热、热失重)、显微观察、红外光谱分析等手段对三种晶型进行了结构、形貌等表征与分析。同时,采用热载台显微成像系统、单晶X射线衍射以及热分析等方法对晶型C与晶型A之间的固-固转晶行为进行了研究,结果表明,晶型C是一种通道型的溶剂化合物。对比晶型A和晶型B的稳定性和溶解性,发现晶型A具有更好的稳定性,晶型B具有更好的溶解性。再次,本文利用Materials Studio模拟、Gaussian模拟、红外光谱、流变仪等对盐酸拉贝洛尔结晶过程中的成胶机理进行了研究,结果表明盐酸拉贝洛尔溶液的成胶过程适用于晶体失配成核和生长模型。此外,结晶过程中凝胶态的存在为晶体的成核和生长提供了一个特殊的微观环境,有利于新晶型的开发。最后,基于以上理论,对盐酸拉贝洛尔晶型A和晶型B的结晶新工艺进行了开发和优化,得到了性能更为优良的晶体产品,产品纯度均大于99%。通过冷却结晶法获得了盐酸拉贝洛尔晶型A球形产品,改善了产品的流动性,增加了产品收率;采用蒸发结晶法获得了盐酸拉贝洛尔晶型B,提高了产品生产效率。
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