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机体过剩的能量储存于白色脂肪细胞,其过度积累导致肥胖及相关慢性代谢疾病的发生。棕色脂肪细胞（brown adipocyte）或者米色脂肪细胞（beige adipocyte）,将机体储存的能量通过Ucp1解偶联的方式产生热量,增加机体能量代谢。因此,深入研究棕色脂肪产热的调控分子及其机制,为抵抗肥胖及相关代谢疾病提供新的思路。Lkb1是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,其调控能量感受器AMPK家族成员的磷酸化。目前研究表明Lkb1参与肿瘤细胞能量代谢、细胞极性调控及肿瘤的发生与恶化,但是Lkb1调控棕色脂肪组织或者白色脂肪棕色化的作用还不清楚。因此,本实验采用Adipoq-Cre/Loxp系统建立脂肪组织特异Lkb1 KO小鼠模型（Ad-Lkb1）,从组织形态学、分子水平及体内外实验相结合研究Lkb1调控棕色脂肪产热及机体能量代谢的影响,并且通过染色质免疫共沉淀、蛋白免疫共沉淀及双荧光素酶报告分析,揭示Lkb1调控机体能量代谢及Ucp1表达的分子机制。此外,脂肪细胞不仅调控机体系统能量代谢的平衡,而且通过旁分泌/内分泌方式调控其他组织的功能。Ad-Lkb1小鼠表现为棕色脂肪组织肥大,伴随着慢性炎症发生,8月龄的Ad-Lkb1罹患后肢运动功能障碍,其病理为坐骨神经退化,而该小鼠模型仅诱导脂肪细胞删除Lkb1,包括epineurial adipocyte,是研究脂肪细胞调控坐骨神经功能较好的模型。因此,我们通过KO小鼠棕色脂肪组织芯片分析,明确棕色脂肪细胞炎症反应对坐骨神经的功能。最后从药理和遗传学水平,解析Lkb1 KO诱导棕色脂肪细胞炎症反应及坐骨神经退化的分子机制。获得的主要研究结果如下:1.Lkb1调控棕色脂肪组织产热功能及机体的能量代谢（1）Ad-Lkb1 KO极显著增加了棕色脂肪组织（Brown adipose tissue,BAT）的重量,并且上调棕色脂肪组织产热相关基因的表达。（2）Ad-Lkb1诱导皮下白色脂肪组织发生棕色化,并且在寒冷刺激下,Lkb1敲除极显著的促进了iWAT的棕色化。（3）正常饲喂条件下,Ad-Lkb1 KO增加小鼠葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性,同时显著提高了KO小鼠的O2消耗、CO2产生及热量生成,增加了机体系统的能量代谢。（4）Ad-Lkb1 KO小鼠通过增加脂肪细胞本身的能量代谢抵抗HFD诱导的肥胖和脂肪肝,并且该过程是依赖于Ucp1的功能。（5）脂肪组织特异敲除Lkb1,诱导CRTC3从细胞质向细胞核转位,与Cebpβ转录因子发生蛋白互作,增强Cebpβ对Ucp1的转录调控,揭示Lkb1 KO上调棕色脂肪组织产热相关基因及诱导白色脂肪组织棕色化的分子机制。2.Ad-Lkb1 KO小鼠诱导的棕色脂肪组织炎症反应及坐骨神经的退化（1）Ad-Lkb1 KO小鼠罹患慢性后肢运动障碍（后肢瘫痪）,进一步分析其病理为坐骨神经退化,表现为sciatic nerve轴突数目减少、轴突髓鞘不正常以及sciatic nerve复合动作电位显著降低。（2）Ad-Lkb1仅介导脂肪细胞敲除Lkb1,其特异性促进棕色脂肪组织和epineurial adipocyte的促炎症因子表达,通过系统和局部的炎症反应诱导巨噬细胞募集到sciatic nerve,并损伤坐骨神经的功能。（3）Clodrosome删除Ad-Lkb1小鼠的巨噬细胞,延缓其后肢瘫痪的发生,表明巨噬细胞在坐骨神经的募集导致其发生病变。（4）Rapamycin药物及Adipoq-Cre/Lkb1flox/flox/mTORflox/flox双敲除小鼠恢复实验,表明Lkb1 KO促进炎症导致sciaitic nerve病变及后肢瘫痪通过激活mTOR信号通路发挥作用。以上结果表明尽管棕色脂肪组织的增加有利于增加机体的能量代谢,提高胰岛素的敏感性,但是其肥大引起的炎症反应对机体的损伤不可忽视,为通过调控棕色脂肪的产热抵抗肥胖具有指导意义。