卵巢癌是女性生殖系统的三大恶性肿瘤之一,它的发病率仅次于宫颈癌和子宫体癌而位列第三位’。在中国,由于其高度恶性,致死率位列妇科肿瘤的首位。到目前为止,卵巢癌的病因尚不清楚。人们认为,它的发病可能与环境、内分泌、遗传等各个因素密切相关2。根据临床病理类型和遗传特征的不同,卵巢癌可分为Ⅰ型和Ⅱ型。其中Ⅰ型卵巢癌恶性程度较低,进展较慢,包括低度恶性浆液性卵巢癌、粘液性卵巢癌、透明细胞样卵巢癌、子宫内膜样卵巢癌等,在这类卵巢癌中,主要发生了KRAS、BRAF、PTEN等基因的突变3。而Ⅱ型卵巢癌恶性程度高,进展迅速,在这类肿瘤中,TP53和/或BRCA1/BRCA2的基因突变比较常见,主要的病理类型为高度恶性浆液性卵巢癌。在卵巢癌发生的早期,患者一般无明显临床症状或仅有较轻症状可见7。70%的患者就诊时已至晚期(Ⅲ期和Ⅳ期),此时卵巢癌生长迅速,并且极易发生侵袭、扩散和远端转移。卵巢癌的5年生存率仅为30%,迄今为止,无有效治疗手段8。由于卵巢癌极高的恶性程度和极低的生存率,它的生物学行为、发病和进展机制一直是肿瘤学研究领域中的热点。HMGA2(high mobility group AT-hook2)即高迁移率族蛋白A2,它在胚胎发育的早期、多种恶性肿瘤的发生和发展过程中发挥着极其重要的作用。人类HMGA2基因定位于12q13-15,它编码的蛋白作为构筑转录因子,参与了许多生物学过程。例如,在小鼠神经系统发育中,HMGA2通过降低p16Ink4a和p19A1f的表达,促进小鼠神经干细胞的自我更新；在小鼠垂体腺瘤中,HMGA2通过直接上调CCNB2,促进细胞增殖；同时,HMGA2还参与DNA损伤修复过程,一方面,通过直接抑制ERCC1的表达,影响核苷酸切除修复(NER, nucleotide excision repair)14;另一方面,通过抑制DNA依赖性蛋白激酶的活性,抑制非同源末端连接修复(NHEJ, nonhomologous end joining repair)15。 HMGA2作为机体发育和细胞分化所必须的一个蛋白,在胚胎发育的早期高度表达,随着发育的进行,到胚胎发育的晚期和在分化完全的成熟细胞和组织中,它的表达会被完全关闭。人们发现,在多种肿瘤组织,例如胰腺癌、非小细胞性肺癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤中,HMGA2作为一个原癌蛋白,均高度表达,提示HMGA2在肿瘤的发生和发展过程中发挥着重要作用，。microRNAs是一类在种系之间高度保守、分子量约为20-25nt的小RNA分子,在基因的调控过程中发挥着重要的功能。成熟microRNAs最初是由基因组编码的,随后经核酸酶的剪切、加工和出核过程,在细胞质中形成沉默复合体,通过碱基互补配对原则识别靶mRNA的3’UTR区域,通过沉默复合体的作用降解mRNA分子或抑制mRNA的翻译过程,在转录水平或转录后水平抑制靶基因的表达。Let-7家族是目前研究最热的miRNA家族之一,共有11个成员,包括let-7a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k。人们发现,在HMGA2的3’UTR区域中,存在有8个let-7的互补位点,其中6个位点的序列在种系之间高度保守,并且发现HMGA2能够在转录后水平被let-7负调控。在胚胎发育早期和肿瘤组织中,let-7低表达、HMGA2高表达；而在胚胎发育晚期和分化成熟的正常组织中,则呈现出了相反的趋势,let-7高表达、HMGA2低表达。Let-7对HMGA2的精确负调节,在机体的正常胚胎发育和肿瘤的形成发展过程中发挥着极其重要的作用。上皮间质转化,简称EMT (epithelial-mesenchymal transition),包括生理性和病理性EMT,是指在各种生理性或者病理性因素的影响下,上皮细胞逐渐丢失了细胞与细胞之间的紧密粘附连接,E-cadherin的表达受到抑制,细胞形态逐渐从上皮样细胞状态向间质样细胞状态转变,继而使细胞运动性增加的一个过程。其后果是,一方面,上皮细胞内的细胞骨架被重新组织,上皮细胞逐渐被赋予间质细胞表型；另一方面,细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间的相互作用发生改变,上皮细胞逐渐丢失了它们之间的紧密粘附连接,细胞的运动和迁移能力增加,而使上皮细胞逐渐发生间质化的一个过程。EMT在胚胎发育早期、肿瘤晚期的侵袭和转移、慢性炎症后的纤维化过程中均发挥着非常重要的作用。人们发现,HMGA2与EMT过程密切相关。在小鼠乳腺癌中,Sylvie等发现,HMGA2参与了TGF-p/Smads通路,HMGA2能够与Smads蛋白相互结合,且两者均能结合至Snail1基因的启动子区域,三者的相互结合促进Snail1基因的转录,随后Snail1通过对E-cadherin在转录水平的抑制,最终导致EMT过程的发生。另外,Sugiko等发现,在人类胰腺癌中,HMGA2是MEK的间接靶基因,HMGA2能够与Snail1基因启动子区域直接结合,一方面抑制了E-cadherin的转录,另一方面激活了Vimentin和N-cadherin的表达,两者的共同作用促进了EMT过程的发生。除此之外,HMGA2还参与了Wnt/β-catenin信号通路所介导的EMT过程。综上所述,HMGA2参与多条EMT相关信号通路的传导57-60,是EMT发生过程中的一个关键分子。在我们课题组的先期研究中,我们通过免疫组织化学染色发现,在浆液性输卵管上皮内癌(STIC, serous tubal intraepithelial carcinoma),即高度恶性浆液性卵巢癌(HG-PSC, high-grade papillary serous carcinoma)的癌前病变阶段,有75%的组织高度表达HMGA2。并且在HG-PSC阶段,在70%的组织中,HMGA2高度表达。这些证据表明HMGA2在卵巢癌的发生和发展过程中发挥着非常重要的作用。因此,为了深入理解HMGA2在卵巢癌中的作用,我们选取了T29和T80这两个永生化的卵巢上皮细胞系作为我们的细胞材料,构建了HMGA2稳定过表达的卵巢上皮细胞模型,并利用该模型对HMGA2在卵巢癌EMT发生过程中的作用和机制做了进一步的研究。第一,HMGA2的过度表达能够诱导卵巢上皮细胞发生恶性转化,促进卵巢上皮细胞的侵袭转移,增强卵巢上皮细胞的耐药性,并显著提高裸鼠的皮下成瘤能力：我们首先利用逆转录病毒感染的方法构建了HMGA2稳定过表达的卵巢上皮细胞模型,随后利用软琼脂克隆形成实验、Matrigel侵袭实验、紫杉醇/顺铂的耐药实验和裸鼠皮下成瘤实验发现HMGA2的过度表达能够使卵巢上皮细胞的恶性转化能力、侵袭转移能力、耐药性和裸鼠的皮下成瘤能力均显著增加,并且发现该细胞模型在裸鼠皮下形成的肿瘤组织与临床卵巢癌组织的病理特征比较相似,并且具有明显的上皮间质转化特征,提示HMGA2在卵巢癌的发生、发展和EMT过程中起着非常重要的作用。第二,干扰HMGA2的表达可以减弱卵巢癌细胞的恶性程度,降低细胞的侵袭转移能力,减缓细胞的增殖,并使细胞的形态从间质样向上皮样转变：我们使用siRNA、let-7c、sh-HMGA2等方式分别干扰T29A2-/T80A2-、T29A2+、SKOV3细胞中HMGA2的表达,随后利用软琼脂克隆形成实验、Matrigel侵袭实验、MTS增殖实验和观察细胞形态的方法发现干扰HMGA2的表达能够使卵巢癌细胞的恶性程度、侵袭转移能力、增殖能力显著降低,并且能够使细胞的形态从间质样向上皮样转变。我们从反方面证实了HMGA2在卵巢癌的发生发展过程中的作用。第三,HMGA2通过在转录水平负调控Lumican的表达而促进卵巢癌细胞的上皮间质转化：我们首先利用miRNA芯片和基因芯片分析,发现了一系列HMGA2的靶基因,包括一组EMT相关基因,其中Lumican是降幅最大的一个基因。随后,我们使用RT-PCR、Western Blot、双荧光素酶报告基因系统等实验,证实了HMGA2能够在转录水平负调控Lumican的表达。并且利用逆转录病毒感染的方法构建了Lumican过度表达的卵巢癌细胞系,通过Matrigel侵袭实验发现Lumican的过度表达能够抑制细胞的侵袭和转移。第四,HMGA2通过在转录水平正向调控STC2的表达而促进卵巢癌细胞EMT过程的发生；STC2可作为高度恶性浆液性卵巢癌的预后指标,STC2的表达与患者的预后呈负相关：STC2是芯片中升幅比较大的一个基因。我们使用RT-PCR、Western Blot、siRNA、双荧光素酶报告基因系统等实验,证实了HMGA2能够在转录水平正向调控STC2的表达。并且,我们构建了稳定干扰STC2表达的细胞系,利用划痕实验和Transwell侵袭实验证明稳定干扰STC2的表达能够抑制细胞的迁移过程,利用体内实验证明稳定干扰STC2的表达能够使卵巢癌细胞的裸鼠皮下成瘤能力显著降低。我们利用免疫组织化学染色的方法,发现在高度恶性浆液性卵巢癌中,HMGA2和STC2均高度表达,且两者的表达呈正相关。最后,我们对95例高度恶性浆液性卵巢癌患者进行生存曲线分析,发现STC2的表达与患者的预后呈负相关,即STC2的表达越高的患者,预后越差,生存时间越短。综上所述,HMGA2作为一个转录因子,通过在转录水平对Lumican的负调控和在转录水平对STC2的正调控,在卵巢癌的侵袭转移和EMT发生过程中发挥着重要作用。实验结果为将来临床遏制和干预恶性肿瘤的晚期远端转移提供了新的实验与理论依据。第一部分HMGA2的过度表达对卵巢上皮细胞的恶性转化、侵袭转移能力和耐药性等方-面的影响为了观察HMGA2的过度表达所引起的卵巢上皮细胞的行为学改变,在本课题中,我们选用了两个卵巢上皮细胞(T29和T80)作为我们的细胞模型。我们除了构建高度表达无3’UTR区域的HMGA2蛋白的T29细胞(在T29细胞中转入了pBabe-HMGA2-without UTR载体,该细胞命名为T29A2-)之外,还构建了高度表达有3UTR区域的HMGA2蛋白的细胞(在T29细胞中转入了pBabe-HMGA2-with UTR载体,该细胞命名为T29A2+)。我们构建并使用T29A2+细胞以研究let-7对HMGA2的调控以及let-7在卵巢癌中的作用。卵巢上皮细胞模型构建完成之后,随后我们分别利用软琼脂克隆形成实验、Matrigel侵袭实验、紫杉醇/顺铂的耐药实验和裸鼠皮下成瘤实验对细胞的恶性转化能力、侵袭转移能力、耐药性和体内成瘤能力进行了检测。1.构建多种HMGA2稳定过表达的单克隆细胞系及对照细胞系：(1)转入了pBabe空白载体的阴性对照细胞系：T29-pB,T80-pB；(2)转入了pBabe-HMGA2-with UTR载体(编码的是有3’UTR区域的HMGA2蛋白)的细胞系：T29A2+；(3)转入了pBabe-HMGA2-without UTR载体(编码的是无3UTR区域的HMGA2蛋白)的细胞系：T29A2-,T80A2-。随后,我们分别利用RT-PCR和Western Blot的方法对各细胞系的HMGA2的表达进行了检测。我们发现,虽然T29A2+和T29A2-细胞内的HMGA2均高表达,但是T29A2+细胞中的HMGA2表达水平不及T29A2-细胞。这表明T29A2+细胞内存在内源性的let-7,let-7能与HMGA2蛋白的3,UTR区域结合,从而下调其表达；而T29A2-细胞内虽然也存在let-7,但是T29A2-细胞过度表达的是无3UTR区域的HMGA2蛋白,let-7无作用靶点,从而解释了T29A2+细胞中的HMGA2表达水平低于T29A2-细胞现象的产生。2. HMGA2的过度表达能够诱导卵巢上皮细胞的恶性转化：(1)T29A2-和T80A2-细胞形成的克隆数目明显多于阴性对照细胞T29,T80,T29-pB,T80-pB；(2)T29A2+细胞形成的克隆数目明显多于阴性对照细胞T29,T80,T29-pB,T80-pB；(3)T29A2+细胞形成的克隆数目是T29A2-细胞的一半,表明细胞内存在内源性的let-7,且内源性的let-7对T29A2+细胞内的HMGA2表达有抑制作用。3. HMGA2的过度表达能够促进卵巢上皮细胞的侵袭转移：T29A2-和T80A2-细胞穿过Matrigel膜的数目明显多于阴性对照细胞T29和T80。4. HMGA2的过度表达能促使卵巢上皮细胞的耐药性增强：当在细胞中使用紫杉醇或顺铂后,T29A2-细胞的存活率明显高于阴性对照细胞T29。5. HMGA2的过度表达能够使卵巢上皮细胞的裸鼠皮下成瘤能力增加,能够使皮下肿瘤组织具有临床卵巢癌组织病理特征,并且具有EMT倾向：(1)T29A2-和T80A2-细胞的成瘤率明显高于阴性对照细胞T29和T80；(2)T29A2-和T80A2-细胞所形成瘤组织具有卵巢癌组织病理特征,并且具有EMT倾向。6. HMGA2的表达与EMT相关蛋白(E-cadherin、N-cadherin、Vimentin)的表达密切相关：(1) Vimentin和N-cadherin在T29A2-和T80A2-细胞中的表达明显要高于阴性对照细胞T29和T80；(2) Vimentin和N-cadherin在SKOV3-shHMGA2细胞中的表达明显要低于阴性对照细胞SKOV3-pGIPZ;(3) E-cadherin在T29A2-和T80A2-细胞中的表达明显要低于阴性对照细胞T29和T80；(4) E-cadherin在SKOV3-shHMGA2细胞中的表达明显要高于阴性对照细SKOV3-pGIPZ。在第一部分,我们第一次建立了HMGA2过度表达的卵巢上皮细胞生物模型,并验证了HMGA2的过度表达能够诱导卵巢上皮细胞发生恶性转化,能够促进卵巢上皮细胞的侵袭转移,能够使卵巢上皮细胞的耐药性增强,能够使裸鼠的皮下成瘤能力显著增加,并且所形成的皮下肿瘤组织具有明显的上皮间质转化特征,提示HMGA2在卵巢癌的发生、发展和EMT过程中发挥着非常重要的作用。第二部分干扰HMGA2表达对卵巢癌细胞的恶性程度、侵袭转移、增殖和细胞形态等方面的影响为了观察HMGA2的干扰是否能对卵巢癌细胞的行为学产生影响,我们首先用多种方式干扰卵巢癌细胞内的HMGA2表达,随后分别利用软琼脂克隆形成实验、Matrigel侵袭实验、MTS增殖实验和形态学观察等各种实验方法对细胞的恶性程度、侵袭转移能力、增殖和细胞形态进行了检测。1.多种方式干扰卵巢上皮细胞和卵巢癌细胞内的HMGA2表达：(1)使用HMGA2-siRNA干扰T29A2-和T80A2-细胞内的HMGA2表达；(2)使用let-7c干扰T29A2+细胞内的HMGA2表达;(3)使用慢病毒感染的方法,在卵巢癌细胞系SKOV3中转入pGIPZ-sh-HMGA2,构建稳定干扰HMGA2表达的卵巢癌细胞系SKOV3-sh-HMGA2。2.干扰HMGA2的表达能够使卵巢癌细胞的恶性程度减弱：(1)在T29A2-和T80A2-细胞内使用HMGA2-siRNA能够使克隆形成数目明显少于使用对照Block-it (Block-it为对照siRNA);(2)在T29A2+细胞内使用let-7c能够使克隆形成数目明显少于使用对照Block-it和anti-let-7。3.干扰HMGA2的表达能够抑制卵巢癌细胞的侵袭转移：(1)在T29A2-细胞内使用HMGA2-siRNA能够使细胞穿过Matrigel膜的数目明显少于使用对照Block-it;(2)在T29A2+细胞内使用let-7c能够使细胞穿过Matrigel膜的数目明显少于使用对照Block-it;(3) SKOV3-sh-HMGA2细胞穿过Matrigel膜的数目明显少于阴性对照细胞SKOV3-pGIPZo4.干扰HMGA2的表达能够显著抑制卵巢癌细胞的生长和增殖：(1)在T29A2-细胞内使用HMGA2-siRNA能够使细胞增殖明显减缓；(2)在T29A2+细胞内使用let-7c能够使细胞增殖明显减缓；(3) SKOV3-sh-HMGA2的增殖速率明显低于对照细胞SKOV3-pGIPZo5.干扰HMGA2的表达能够使细胞形态发生变化：相比较于SKOV3-pGIPZ细胞,HMGA2的稳定干扰使SKOV3-sh-HMGA2细胞发生了间质上皮化的形态改变。在第二部分,我们使用siRNA, let-7c, sh-HMGA2等不同的方式分别干扰T29A2-/T80A2-,T29A2+,SKOV3细胞中HMGA2的表达,并验证了稳定干扰HMGA2的表达能够使卵巢癌细胞的恶性程度、侵袭转移能力、增殖能力显著降低,并且能够使细胞的形态从间质样向上皮样转变。从反方面证实了HMGA2在卵巢癌的发生发展过程中的作用。第三部分HMGA2通过在转录水平负调控Lumican的表达而促进卵巢癌细胞的上皮间质转化为了更好地理解HMGA2蛋白表达改变所引起第一、第二部分所表述的行为学改变是由于什么机制所介导的,也为了更好地寻找HMGA2可能存在的靶microRNA和靶基因,我们进行了microRNA芯片和基因芯片分析。随后我们选取了基因芯片中降幅最大的一个基因---Lumican,做了进一步的研究。1. HMGA2的过度表达能够引起一系列肿瘤相关miRNA的表达上调或者下调：(1) HMGA2的过度表达能够使一系列miRNA的表达超过2倍以上的上调,包括let-7a,miR-126,let-7c,miR-193b等；(2) HMGA2的过度表达能够使一系列miRNA的表达超过2倍以上的下调,包括miR-29b,miR-18a,miR-15a,miR-22。2.在卵巢癌组织和正常卵巢组织中,HMGA2与miR-29b的表达呈现明显负相关：(1) HMGA2在卵巢癌组织中高表达,在正常组织中低表达；(2)miR-29b在卵巢癌组织中低表达,在正常组织中高表达；(3)在卵巢癌和正常对照组织中,HMGA2与miR-29b的表达呈现负相关。3. HMGA2的过度表达能够引起一系列基因的表达上调或者下调：(1)有11个基因有超过2倍以上的表达下调,包括Lumican, WNT2等；(2)有25个基因有超过2倍以上的表达上调,包括STC2,CA9等。4. HMGA2能够在转录水平下调Lumican的表达：(1)在T29/T29A2-,T80/T80A2-这两组细胞中,利用Western Blot的方法发现,Lumican在T29A2-和T80A2-细胞中的表达明显低于在对照细胞T29和T80中的表达；(2)在293T-pGIPZ/293T-shHMGA2和SKOV3-pGIPZ/SKOV3-shHMGA2这两对细胞中,利用RT-PCR的方法发现,Lumican在293T-shHMGA2和SKOV3-shHMGA2细胞中的表达明显高于在对照细胞293T-pGIPZ和SKOV3-pGIPZ中的表达；(3)在6个卵巢癌上皮细胞(包括T29,T29A2-,T29H,HEY, SKOV3, OVCAR3)中,使用RT-PCR的方法发现,HMGA2和Lumican的表达呈现非常良好的负相关,即在HMGA2表达高的细胞系(T29A2-,HEY, OVCAR3)中,Lumican表达低；在HMGA2表达低的细胞系(T29,T29H, SKOV3)中,Lumican表达高；(4)利用双荧光素酶报告基因系统实验发现,Lumican能够在转录水平被HMGA2所负调控,两者的结合位点位于Lumican上游启动子区域的+1至-800bp之间。5. Lumican的过度表达能够抑制卵巢癌上皮细胞的侵袭转移：(1)为更好地理解Lumican蛋白在卵巢癌中的功能,我们利用逆转录病毒感染的方法构建了Lumican过度表达的细胞系HEY-Lumican和空白对照细胞系HEY-pBabe;(2)利用Matrigel侵袭实验,我们发现HEY-Lumican细胞穿过Matrigel膜的数目明显少于阴性对照细胞HEY-pBabe。6. Lumican在高度恶性浆液性卵巢癌组织(HG-PSC)中的表达明显低于正常对照组织：与30例对应的卵巢表皮正常组织和30例输卵管表皮正常组织相比,30例高度恶性浆液性卵巢癌组织中的Lumican的表达明显要低。在第三部分,我们首先利用基因芯片筛选出了HMGA2的一个靶基因Lumican,并且利用RT-PCR、Western Blot、siRNA、双荧光素酶报告基因系统等实验,证实了HMGA2能够在转录水平负调控Lumican的表达。利用逆转录病毒感染的方法构建了Lumican过度表达的卵巢癌细胞系,通过Matrigel侵袭实验发现Lumican的过度表达能够抑制细胞的侵袭和转移。验证了HMGA2通过在转录水平负调控Lumican的表达而促进卵巢癌细胞EMT过程的发生。第四部分HMGA2通过在转录水平正调控STC2的表达而促进卵巢癌细胞的迁移和侵袭在进行了基因芯片分析之后,我们还选取了其中升幅比较大的一个基因---STC2做了进一步的研究。1.通过基因芯片分析发现,HMGA2的过度表达能够使STC2的表达在转录水平上调2.03倍。2.在高度恶性浆液性卵巢癌中,HMGA2与STC2均高表达,且两者之间呈现正相关。3. HMGA2能在转录水平正向调控STC2的表达：(1)在T29/T29A2-,T80/T80A2-这两组细胞中,利用Western Blot和RT-PCR的方法发现,STC2的表达在T29A2-和T80A2-细胞中明显高于在对照细胞T29和T80中的表达。(2)在SKOV3细胞中,使用siHMGA2或者anti-let-7后发现：(?)siHMGA2的使用能够使HMGA2和STC2的表达均下调；(?)anti-let-7的使用能够使HMGA2和STC2的表达均有明显的上升。(3)利用双荧光素酶报告基因系统实验发现,HMGA2能够在转录水平正调控STC2,两者的结合位点位于STC2上游启动子区域的-290bp至-647bp之间。4.在卵巢癌中,稳定干扰STC2的表达能够抑制细胞的迁移：(1)为更好地理解STC2蛋白在卵巢癌中的功能,我们在卵巢癌细胞系Caov-3中构建了稳定干扰STC2表达的细胞系(Caov-3-sh-STC2)和阴性对照细胞系(Caov-3-pGPU6)。(2)利用细胞形态学观察,我们发现在Caov-3细胞中干扰STC2的表达能够使细胞形态从间质样向上皮样转变。(3)利用划痕实验,我们发现Caov-3-sh-STC2细胞的划痕修复时间明显慢于对照细胞Caov-3-pGPU6。(4)利用Transwell侵袭实验,我们发现Caov-3-sh-STC2穿过聚碳酸酯膜的细胞数目明显少于对照细胞Caov-3和Caov-3-pGPU6。5.稳定干扰STC2的表达能够使卵巢癌细胞的裸鼠皮下成瘤能力显著降低：(1) Caov-3-sh-STC2细胞的成瘤率低于对照细胞Caov-3和Caov-3-pGPU6;(2) Caov-3-sh-STC2细胞的皮下肿瘤生长速率明显慢于对照细胞Caov-3和Caov-3-pGPU6。6.在高度恶性浆液性卵巢癌中,STC2的表达与患者的预后呈负相关：最后,我们对95名HG-PSC患者进行了生存分析,发现STC2的表达与患者的预后呈负相关,即STC2表达高的患者,预后越差,生存时间越短。在第四部分,我们选取STC2做了进一步的研究,随后利用RT-PCR、Western Blot、siRNA转染、双荧光素酶报告基因系统等实验,证实了HMGA2能够在转录水平正向调控STC2的表达。并且,我们构建了稳定干扰STC2表达的卵巢癌细胞系,利用划痕实验和Transwell侵袭实验发现稳定干扰STC2的表达能够抑制细胞的迁移过程。最后我们进行了生存分析后发现,STC2的表达与患者的预后呈负相关,STC2可作为HG-PSC患者的一个临床预后参考指标。