癫痫(epilepsy)是最常见的神经系统疾病之一,其年发病率约为35/10万,患病率约0.5%。全世界癫痫患者总数达3000万人,其中大约有四分之一以上的病人在进行药物治疗后不能有效控制其发作,称为难治性癫痫。癫痫的发病机制非常复杂,通常认为是中枢神经系统兴奋与抑制间的不平衡导致癫痫发作,其主要与离子通道、神经递质及神经胶质细胞的改变有关；但癫痫的发病机制至今仍然未能完全阐明。GABA递质系统是中枢神经系统主要的抑制性神经递质系统,介导抑制性突触传递作用防止脑内神经元过度兴奋。GABA递质系统功能下降会造成神经元异常兴奋造成癫痫发生；癫痫发作后,神经元异常兴奋后造成脑内大量小胶质细胞的激活和增生,小胶质细胞会分泌BDNF保护神经元免受损伤。BDNF及其受体TrkB对中枢神经系统的多种类型神经元的生长、发育、分化、维护和再生都具有显著作用。CTZ可以通过抑制AMPA受体的去敏化作用同时抑制GABA的神经传递两种机制引起神经元过度兴奋造成癫痫发作,是一种较强的致痫剂；但CTZ对清醒、自由活动动物的行为学、脑电的影响还不清楚。本论文中我们通过侧脑室注射CTZ建立了一种新型的癫痫动物模型,并对CTZ双机制癫痫模型慢性期行为学和EEG改变、GABA递质系统和BDNF-TrkB通路的变化做详细阐述；利用KA癫痫模型,对于癫痫发作后不同时间阶段小胶质细胞和凋亡细胞在脑内的激活及区域性分布进行观察,并首次报道癫痫发生后脑内cofilin聚集物的产生。本论文第一部分内容对CTZ诱发新型癫痫动物模型的建立、CTZ癫痫动物模型慢性期的癫痫发作情况进行了长达6个月的观察和研究,并通过免疫组织化学染色方法检测了脑内GAD、GAT-1、GABAA受体δ亚单位以及BDNF和TrkB的表达情况,结果显示：1)CTZ剂量依赖性地诱发癫痫行为发作和癫痫样脑电发放,成功建立一种新型的癫痫动物模型；2)CTZ癫痫动物模型在慢性期会出现自发性癫痫发作；3)CTZ癫痫动物模型慢性期海马内GABA能神经元功能下降；4)CTZ癫痫动物模型慢性期海马内GAT-1表达下降；5)CTZ癫痫动物模型慢性期海马内GABAA受体δ亚单位表达减少；6) BDNF-TrkB通路在CTZ癫痫动物模型慢性期明显下调；7)扣带回皮层在癫痫发作后也有损伤。本论文第二部分内容采用免疫荧光染色方法和Tunel凋亡染色,对KA诱发癫痫发作后24h、7d、14d和28d脑内cofilin的表达、小胶质细胞激活和增生以及对神经元的存活的影响进行了研究和探讨。本论文研究发现：1)KA诱发7d、14d和28d的cofilin聚集物形成cofilin rod, cofilin rod的分布随着癫痫发作的进程也有区域性改变；2) cofilin rod周围出现大量小胶质细胞激活,7d时小胶质细胞的激活数目达到最多；14d、28d一直维持在较高水平；3)KA诱发癫痫发作24h后脑内大部分区域已经出现神经元的凋亡,神经元的凋亡一直持续到28d；4)在KA诱发癫痫发作后7d,海马各区和杏仁核内也有大量的胶质细胞出现凋亡。本论文阐明了侧脑室注射CTZ可以成功建立一种新型的癫痫动物模型,CTZ癫痫动物模型慢性期癫痫发作情况,发现脑内GABA递质系统和BDNF-TrkB通路在慢性癫痫发作后有均有明显的改变；发现癫痫发作后不同时间阶段脑内cofilin聚集物的形成,癫痫发作后大量小胶质的激活、增生修复受损的神经元。本论文实验结果说明GABA递质系统、BDNF-TrkB通路、cofilin聚集和小胶质细胞的激活对癫痫的发生发展均有重要作用,对于进一步阐明癫痫发病机制、筛选新的治疗药物提供新的靶点和实验依据。