目的：冠心病是严重危害人类健康的常见病，随着人们生活水平的不断提高，冠心病的发病率和死亡率逐年升高，并且呈现年轻化的趋势，而血小板活化在冠心病的发生、发展中起着关键作用。目前，环氧合酶抑制剂阿司匹林、二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂氯吡格雷、GPⅡ b/Ⅲ a受体拮抗剂替罗非班等抗血小板药物在冠心病治疗中疗效确切。近年来，他汀类药物作为强有效的胆固醇合成抑制剂，通过强化降脂可显著降低冠心病患者心肌梗死、卒中和心源性死亡等心血管不良事件的发生率，因此越来越受到临床医师的广泛关注。许多研究表明，他汀类药物不仅能显著降低血浆胆固醇水平，并且具有抑制泡沫细胞生成、稳定粥样斑块、抗炎、改善血管内皮功能以及抗血小板和抗栓作用即他汀的多效性。其中，他汀类药物的抗血小板作用对冠心病尤其是急性冠脉综合征（ACS）患者具有重要意义，但尚未得到确切证实。还有一些研究表明，他汀类药物不仅能显著降低高胆固醇血症患者心血管不良事件的发生率，并且能够降低血脂正常群体的心血管疾病的发病率[6-8],这说明他汀类药物的心血管保护作用与其降低胆固醇的作用可能无直接关系，而是通过其多效性实现的。但是上述研究结果大多来自体内试验，存在混杂因素不易控制等缺陷，因此他汀类药物是否具有直接的抗血小板作用以及机制尚未得到确切证实。本课题选取阿托伐他汀钙，将126人份健康人血小板原浆稀释为生理边界值浓度（100×109/L和300×109/L）和高浓度（600×109/L）的血小板原浆，与不同浓度的阿托伐他汀钙体外孵育，通过检测血小板聚集率与聚集斜率，观察阿托伐他汀钙对不同浓度的血小板原浆的血小板聚集率是否有直接的抑制作用，为伴或不伴有高胆固醇血症的冠心病患者应用他汀类药物提供客观依据。方法：研究对象为新鲜机采健康人血小板原浆共126人份，血小板浓度为（960～1280）×109/L，由河北省血液中心提供。其纳入标准及排除标准均严格按照国家献血法的标准。用生理盐水将血小板原浆稀释为100×109/L组（39人份）、300×109/L组（42人份）和600×109/L组（45人份），取不同浓度的血小板分别制备成空白对照组（CN组）、实验对照组(CD组)以及阿托伐他汀钙终浓度分别为10-7mol/L、10-6mol/L、10-5mol/L的实验组（C1-3组），于血小板采集后2小时内用全血电阻抗法检测血小板聚集率及斜率。诱导剂为二磷酸腺苷（ADP）（10μmol/L）、花生四烯酸（AA）(0.5mmol/L）、胶原（2μg/mL）及肾上腺素（EP）(1mg/mL)。数据采用SPSS16.0进行统计分析。计量资料服从正态分布时用均数±标准差（x±s）表示，不服从正态分布时采用中位数（四分位数间距)表示,即M(QR)。正态分布时采用单因素方差分析，不服从正态分布时组间比较采用多个相关样本的秩和检验。P＜0.05认为有统计学差异。结果：1不同浓度的阿托伐他汀钙对浓度为100×109/L的健康人血小板原浆血小板聚集率的影响1.1阿托伐他汀对ADP（10μmol/L）诱导血小板聚集的影响：CN、CD、C1-3组的血小板聚集率分别为3.50（1）ohms、3.00（1）ohms、3.00（1）ohms、3.00（2）ohms及3.14±1.06ohms；各组间差异没有统计学意义（P=0.674）。聚集斜率分别为2.00（1）ohms/min、2.00（2）ohms/min、2.00（1）ohms/min、2.00（1）ohms/min及2.00（1）ohms/min；各组间差异无统计学意义（P=0.572）。1.2阿托伐他汀对AA（0.5mmol/L）诱导的血小板聚集的影响：CN、CD、C1-3组的血小板聚集率分别为3.56±1.15ohms、3.50（1）ohms、3.00（1）ohms、3.00（2）ohms及3.00（2）ohms；各组间差异没有统计学意义（P=0.200）。聚集斜率分别为1.50（1）ohms/min、1.50（1）ohms/min、1.00（1）ohms/min、1.00（1）ohms/min及1.00（1）ohms/min；各组间差异无统计学意义（P=0.993）。1.3阿托伐他汀对胶原（2μg/mL）诱导的血小板聚集的影响：CN、CD、C1-3组的血小板聚集率分别为9.00（2）ohms、8.50±1.78ohms、8.00（3）ohms、8.00（2）ohms及8.00（3）ohms；各组间差异没有统计学意义（P=0.362）。聚集斜率分别为2.00（1）ohms/min、2.00（1）ohms/min、2.00（1）ohms/min、2.00（0）ohms/min及2.00（0）ohms/min；各组间差异无统计学意义（P=0.986）。1.4阿托伐他汀对EP(1mg/mL)诱导的血小板聚集的影响：CN、CD、C1-3组的血小板聚集率分别为4.00(2)ohms、4.00(1)ohms、4.00（1）ohms、4.00（3）ohms及4.00（2）ohms；各组间差异没有统计学意义（P=0.266）。聚集斜率分别为2.00（1）ohms/min、2.00（1）ohms/min、2.00（1）ohms/min、2.00（1）ohms/min及1.50（1）ohms/min；各组间差异无统计学意义（P=0.915）。2不同浓度的阿托伐他汀钙对浓度为300×109/L的健康人血小板原浆血小板聚集率的影响2.1阿托伐他汀对ADP（10μmol/L）诱导血小板聚集的影响：CN、CD、C1-3组的血小板聚集率分别为11.00±1.85ohms、10.97±1.71ohms、11.00（2）ohms、10.42±1.91ohms及10.00（3）ohms；各组间差异无统计学意义（P=0.172）。聚集斜率分别为4.00（2）ohms/min、4.00（2）ohms/min、4.00（2）ohms/min、4.00（1）ohms/min及4.00（1）ohms/min；各组间差异无统计学意义（P=0.068）。2.2阿托伐他汀对AA（0.5mmol/L）诱导的血小板聚集的影响：CN、CD、C1-3组的血小板聚集率分别为12.06±1.03ohms、12.00（2）ohms、12.00（2）ohms、12.00（2）ohms及11.21±1.51ohms；各组间差异无统计学意义（P=0.275）。聚集斜率分别为：10.00（1）ohms/min、10.33±1.35ohms/min、9.83±1.27ohms/min、9.72±1.60ohms/min及9.68±1.46ohms/min；各组间差异无统计学意义（P=0.341）。2.3阿托伐他汀对胶原（2μg/mL）诱导的血小板聚集的影响：CN、CD、C1-3组的血小板聚集率分别为17.00±2.02ohms、17.14±1.36ohms、16.29±1.68ohms、15.03±1.62ohms及14.36±2.15ohms；差异有统计学意义（P＜0.05）。用SNK-q法两两比较，发现CN与CD组间差异无统计学意义；CN、CD组与C1-3组差异均有统计学意义；阿托伐他汀钙低浓度组与高浓度组间有统计学差异，但二者与阿托伐他汀钙中浓度组间均无统计学差异。聚集斜率分别为15.64±1.65ohms/min、15.55±1.57ohms/min、15.00±2.02ohms/min、14.23±1.75ohms/min及13.86±1.98ohms/min；差异有统计学意义（P=0.001）。用SNK-q法两两比较，发现CN与CD组间差异无统计学意义；CN、CD组与C1-3组差异均有统计学意义；阿托伐他汀钙低、中、高浓度组间无统计学差异。2.4阿托伐他汀对EP(1mg/mL)诱导的血小板聚集的影响：CN、CD、C1-3组的血小板聚集率分别为15.97±1.66ohms、15.50±1.48ohms、15.37±2.10ohms、14.32±2.39ohms及13.93±2.82ohms；差异有统计学意义（P=0.002）。用SNK-q法两两比较，发现CN与CD组间差异无统计学意义；CN、CD组与C1-3组差异均有统计学意义；阿托伐他汀钙低、中、高浓度组间无统计学差异。聚集斜率分别为19.10±2.10ohms/min、17.98±2.81ohms/min、17.44±3.61ohms/min、16.33±3.87ohms/min及15.46±4.06ohms/min；差异有统计学意义（P=0.001）。用SNK-q法两两比较，发现CN与CD组间差异无统计学意义；CN、CD组与C1-3组差异均有统计学意义；阿托伐他汀钙低、中、高浓度组间无统计学差异。3不同浓度的阿托伐他汀钙对浓度为600×109/L的健康人血小板原浆血小板聚集率的影响3.1阿托伐他汀对ADP（10μmol/L）诱导血小板聚集的影响：CN、CD、C1-3组的血小板聚集率分别为22.63±2.14ohms、22.58±1.79ohms、22.35±2.70ohms、21.21±2.30ohms及19.59±1.85ohms；差异有统计学意义（P＜0.05）。用SNK-q法两两比较，发现CN与CD组间差异无统计学意义；CN、CD组与C1-3组差异均有统计学意义；阿托伐他汀钙低、中、高浓度组间亦有统计学差异。聚集斜率分别为21.34±2.62ohms/min、20.77±2.36ohms/min、20.09±2.53ohms/min、19.03±1.94ohms/min及18.72±2.20ohms/min；差异有统计学意义（P＜0.05）。用SNK-q法两两比较，发现CN与CD组间差异无统计学意义；CN、CD组与C1-3组差异均有统计学意义；阿托伐他汀钙低浓度组与高浓度组间有统计学差异，但二者与阿托伐他汀钙中浓度组间均无统计学差异。3.2阿托伐他汀对AA（0.5mmol/L）诱导的血小板聚集的影响：CN、CD、C1-3组的血小板聚集率分别为16.60±2.77ohms、16.33±2.66ohms、15.50（4）ohms、15.06±2.84ohms及14.00(3)ohms；差异有统计学意义（P=0.03）。用Mann-Whitney U法进行两两比较（调整检验水准α为0.005），发现CN与CD组间差异无统计学意义；CN、CD组与C1-3组差异均有统计学意义；阿托伐他汀钙低、中、高浓度组间无统计学差异。聚集斜率分别为21.27±2.02ohms/min、21.07±2.28ohms/min、20.71±2.37ohms/min、19.41±1.47ohms/min及18.00（2）ohms/min；差异有统计学意义(P＜0.05)。用Mann-Whitney U法进行两两比较（调整检验水准α为0.005），发现CN与CD组间差异无统计学意义；CN、CD组与C1-3组差异均有统计学意义；阿托伐他汀钙低浓度组与高浓度组间有统计学差异，但二者与阿托伐他汀钙中浓度组间均无统计学差异。3.3阿托伐他汀对胶原（2μg/mL）诱导的血小板聚集的影响：CN、CD、C1-3组的血小板聚集率分别为23.53±1.98ohms、22.43±1.75ohms、22.06±2.19ohms、21.39±2.57ohms及20.30±1.94ohms；差异有统计学意义（P＜0.05）。用SNK-q法两两比较，发现CN与CD组间差异无统计学意义；CN、CD组与C1-3组差异均有统计学意义；阿托伐他汀钙低浓度组与高浓度组间有统计学差异，但二者与阿托伐他汀钙中浓度组间均无统计学差异。聚集斜率分别为：26.00(2)ohms/min、26.00±1.55ohms/min、25.00(3)ohms/min、24.45±1.95ohms/min及22.00（4）ohms/min；差异有统计学意义（P＜0.05）。用Mann-Whitney U法进行两两比较（调整检验水准α为0.005），发现CN与CD组间差异无统计学意义；CN、CD组与C1-3组差异均有统计学意义；阿托伐他汀钙低浓度组与高浓度组间有统计学差异，但二者与阿托伐他汀钙中浓度组间均无统计学差异。3.4阿托伐他汀对EP(1mg/mL)诱导的血小板聚集的影响：CN、CD、C1-3组的血小板聚集率分别为20.68±2.30ohms、20.63±1.86ohms、19.60±2.16ohms、18.97±1.83ohms及17.76±1.66ohms；差异有统计学意义（P＜0.05）。用SNK-q法两两比较，发现CN与CD组间差异无统计学意义；CN、CD组与C1-3组差异均有统计学意义；阿托伐他汀钙低浓度组与高浓度组间有统计学差异，但二者与阿托伐他汀钙中浓度组间均无统计学差异。聚集斜率分别为24.76±2.01ohms/min、24.63±1.77ohms/min、22.93±2.68ohms/min、21.94±1.92ohms/min及20.90±3.08ohms/min；差异有统计学意义（P＜0.05）。用SNK-q法两两比较，发现CN与CD组间差异无统计学意义；CN、CD组与C1-3组差异均有统计学意义；阿托伐他汀钙低浓度组与高浓度组间有统计学差异，但二者与阿托伐他汀钙中浓度组间均无统计学差异。结论：阿托伐他汀对血小板聚集的抑制作用依赖于血小板浓度，其仅对中、高浓度的血小板聚集具有抑制作用。阿托伐他汀对血小板聚集的抑制尤其以对胶原和肾上腺素诱导的血小板聚集影响明显，提示不同的血小板激活通路对阿托伐他汀的敏感性存在差异。此外，在10-7mol～L-10-5mol/L浓度范围内，阿托伐他汀对血小板的抑制作用无剂量依赖性。