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背景:原发性头痛是一种临床上最为常见的症状和疾病。丛集性头痛(CH)、偏头痛、紧张型头痛(TTH)为最常见的原发性头痛。但他们的病因及发病机制仍未完全阐明。有研究认为这三者的发生是基因遗传与环境等多种因素共同作用的结果。因为CH的规律周期性丛集样发作,下丘脑的生物钟功能异常可能与其病理生理学有关,且在丛集期内饮酒易诱发CH发作。基于以上机制,有国外研究发现下丘脑泌素2(HCRTR2)基因、昼夜运动输出周期(CLOCK)基因及乙醇脱氢酶4(ADH4)基因多态性与CH发病相关,但国内尚无类似研究。研究表明,雌激素参与偏头痛发生,使人们想到雌激素受体(ESR)基因多态性与偏头痛的发病相关性。且目前国内外ESR1基因多态性和偏头痛发病相关性的研究结论尚不一致。TTH与偏头痛的类似诱因,使人们猜测两者或许有相同发病机制,目前国内尚无有关ESR1基因多态性与TTH相关性研究。方法:募集112例CH和192例年龄、性别与之匹配的健康对照,抽取静脉血,提取DNA,使用MALDI-TOF质谱iPLEX平台进行基因分型。对病例组和对照组的基因型和单倍型的频率和分布进行统计比较,分析HCRTR2(rs10498801,rs2653342,rs2653349,rs3122156,rs3800539,rs9357855)、ADH4(rs1126671、rs1800759)和CLOCK(rs1801260)基因多态性与CH发病相关性。分别募集328例偏头痛、102例TTH和297例年龄、性别与之匹配的健康对照,抽取静脉血,提取DNA,采用PCR-RFLP技术进行基因分型,探讨ESR1(rs2234693)基因多态性与偏头痛、TTH发病相关性。结果:①CH组:HCRTR2 SNP rs3800539位点,GA基因型频率在总体CH组明显高于对照组(48.2%比37.0%)。GA基因型与较高的CH风险相关(OR = 1.483,95%CI:0.564-3.387,P=0.038),然而,在Bonferroni校正后,该相关性失去了统计学意义。男性亚组分析,也支持上述结论。HCRTR2单核苷酸多态性的单倍型分析表明,在8种单倍型中,只有H1单倍体型与降低总体CH风险相关(44.7%比53.1%,OR=0.689,95%CI=0.491-0.966,P=0.030)。亚组分析,男性CH组却没有得到类似结论。多元logistic回归分析,在总体CH组未发现显著性差异,但亚组分析,发现HCRTR2基因rs3800539位点中,男性携带GA+AA基因型相较GG基因型更易患CH(OR = 1.525,95%CI:1.030-2.257,P = 0.035)。在本研究中,其他HCRTR 位点及ADH4,CLOCK单核苷酸多态性与CH无显著相关性。②偏头痛组,偏头痛总体病例组和对照组中ESR1基因rs2234693位点基因型和等位基因频率分布比较均无显著性差异(P值均>0.05)。CT基因型、CC基因型与偏头痛发病均无相关性(OR=1.197,95%CI:0.851-1.684,P = 0.301;OR =1.418,95%CI:0.883-2.277,P =0.148)。相较T等位基因,C等位基因并不增加偏头痛发病风险(OR = 1.208,95%CI:0.959-1.522,P= 0.109)。亚组分析,也未发现ESR1基因rs2234693位点多态性与无先兆偏头痛(MO)、月经相关性偏头痛(MRM)发病相关。③TTH组,TTH组和对照组中ESR1基因rs2234693位点基因型和等位基因频率分布比较均无显著性差异(P值均>0.05)。CT基因型、CC基因型与TTH发病均无相关性(OR=1.200,95%CI:0.741-1.945,P = 0.458;OR = 1.029,95%CI:0.503-2.105,P = 0.937)。相较 T 等位基因,C等位基因并不增加TTH发病风险(OR = 1.065,95%CI:0.764-1.486,P =0.709)。结论:①本研究是中国汉族人群CH与HCRTR2、ADH4和CLOCK基因多态性的首次研究。结果表明,HCRTR2基因(rs 10498801、rs 2652342、rs2652349、rs 3122156、rs 994855、rs 3800539)、ADH4基因(rs 1126671、rs1800759)和 CLOCK基因(rs 1801260)多态性与中国汉族人群CH的发病不相关。HCRTR2单倍型分析发现H1单倍体型可降低患总体CH风险。多元logistic回归分析,HCRTR2rs3800539位点,男性携带GA+AA基因型相较GG基因型更易患CH。②本研究未发现偏头痛与ESR1基因rs2234693位点多态性相关。MO亚组、MRM亚组分析,也未发现这种相关性。③本研究未发现ESR1基因rs2234693位点多态性与TTH发病相关。