Nrf2与MT的协同作用在保护慢性间歇性低氧所致心脏损伤中的作用

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阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea, OSA)低通气综合征,是一种最常见的严重危害人类健康的睡眠疾病之一。慢性间歇性低氧(chronic intermittent hypoxia, CIH)是OSA的主要病理特征,目前众多学者应用CIH的动物模型研究OSA所致的心脏损伤,发现CIH是引发包括心室重构在内的心脏损伤的主要原因。目前认为,氧化应激是OSA所致心血管疾病的主要发病机制之一。我们在前期研究中发现CIH早期(3天)心肌组织未见明显氧化应激损伤同时伴随金属硫蛋白(metallothionein, MT)表达升高,然而在CIH晚期(4周和8周)MT表达下降、心肌氧化应激水平升高并出现心肌损伤及心功能下降;并且MT心脏特异性过表达转基因(cardiac-specific overexpressing MT gene, MT-TG)小鼠证实MT对CIH所致的心肌氧化应激损伤、心肌纤维化、炎症及心功能不全有明确的保护作用;与此同时MT基因敲除(MT-knockout, MT-KO)小鼠导致CIH诱导的心脏损伤提前出现并且程度加重。NF-E2相关因子2(NF-E2-related factor2,Nrf2)是一种含有亮氨酸拉链基本结构的转录因子,属于Cap-n-colla(rCNC)调节蛋白家族,是机体抵抗内外界氧化和化学等刺激的重要的防御性转导通路,促进细胞内氧化还原环境的调节。目的:明确Nrf2在CIH所致心脏损伤中的作用及其与MT的关系,并探讨Nrf2激动剂莱菔硫烷(Sulforaphane, SFN)保护CIH诱导的心脏损伤的机制。方法:CIH处理方案为20.9%O2/8%O2FIO2交替进行,30次/小时,12小时/天,最低氧饱和度变化维持在60%-70%,用以模拟发生在中重度OSA患者的氧饱和度状态;正常对照组给予同样周期的间歇性正常气流处理。本实验主要分为三部分:第一部分实验中将Nrf2-TG小鼠和野生型FVB小鼠暴露于CIH4周,Nrf2-KO小鼠和野生型C57BL/6J小鼠暴露于CIH3天和4周,每组小鼠为6只。第二部分中将MT-TG小鼠和野生型FVB小鼠暴露于CIH4周,MT-KO小鼠和野生型129S1小鼠暴露于CIH3天和4周,每组小鼠为6只。为进一步探讨PI3K/Akt/GSK-3β/Fyn通路在调节Nrf2的表达中的作用,将FVB小鼠暴露于CIH3天,同时给予或不给予PI3K抑制剂LY294002,每组小鼠为6只。第三部分实验为研究SFN在CIH诱导的心脏损伤中的保护作用及机制,将MT-KO和Nrf2-KO小鼠及各自的野生型小鼠暴露于CIH4周,同时给予或不给予SFN皮下注射,每组小鼠为6只。结果:CIH早期(3天)小鼠心肌组织中Nrf2表达水平升高、晚期(4周及8周)下降,与MT的表达趋势相同。Nrf2基因心脏过表达小鼠可保护CIH所致的心脏损伤、而Nrf2基因敲除小鼠心脏损伤进一步加重。Nrf2通过与MT的启动子区结合进而促进MT的表达,MT可通过激活PI3K/Akt/GSK-3β/Fyn途径调节Nrf2的功能。SFN可保护MT-KO小鼠中CIH所致的心脏氧化应激损伤和心功能不全,而在Nrf2-KO小鼠中则失去保护作用。结论:在CIH所致的心脏损伤中Nrf2和MT之间存在协同作用关系,二者皆对CIH所致的心脏损伤有保护作用。SFN的保护作用依赖于Nrf2的存在,而不是MT。
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