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目的：槐定碱是中药苦豆子中的主要生物碱之一，在药理研究及临床试验中槐定碱表现出对肺癌、绒癌、恶性葡萄胎、消化道癌的治疗作用。“槐定碱注射液”作为广谱抗癌新药，在临床试验中发现其体内分布广、消除快，使临床应用受到一定限制。本研究采用靶向制剂技术，以白蛋白微球为载体将其制备成肺靶向制剂，增加药物在靶部位的浓度，同时减少大循环中的药量，减少副作用，提高其临床应用价值。方法：采用乳化-固化法制备槐定碱白蛋白微球。首先采用单因素法，以微球粒径、形态为指标，对制备过程的各种影响因素进行了考察。在此基础上，选择影响显著的因素，以微球粒径分布、包封率、载药量及总评归一值为指标，采用星点设计-效应面法进一步优化制备工艺条件。通过扫描电镜及光学显微镜观察微球的形态、计算平均粒径及粒径分布；通过可见分光光度法测定槐定碱含量，计算微球的包封率及载药量；通过差示热分析及红外光谱法，验证微球的包载形式；以微球形态、包封率及体外释药曲线为指标，考察了微球的初步稳定性。建立微球的体外释放测定方法，对影响微球释药的因素进行考察，并对释放结果进行模型拟合，初步探讨其释药机理。采用小鼠尾静脉注射槐定碱普通制剂和微球制剂，通过对各脏器及血浆中不同时间点槐定碱浓度的测定，考察微球的体内分布，以确定其靶向性。采用比格犬静脉注射槐定碱普通制剂和微球制剂，对不同时间血浆中槐定碱浓度进行测定，求算药动学参数，并对靶器官和血液中药动学参数进行比较。以普通制剂和微球制剂对Lewis肺癌和S180的抑瘤率为指标，验证其有效性。结果：单因素考察试验表明，搅拌速度、药物与白蛋白比例、固化时间对微球粒径及形态影响较显著。通过星点设计-效应面法对这三个因素进一步优化，根据综合指标得到的优化工艺条件是投药比X1=0.12（1：8）；固化时间X2=30（min）；搅拌速度X3=0.9（×1000rpm）。在此条件下进行验证试验，实测值与预测值的差异不大。确定工艺过程为：称取31.25mg槐定碱加入1mL25％牛血清白蛋白水溶液，混匀，在搅拌下用注射器滴入40mL油相中，30℃下乳化10min，120℃固化30min后，离心分离微球，用乙醚洗涤，挥尽乙醚，干燥，得淡黄色微球，备用。通过扫描电镜及光学显微镜观察到微球形态圆整，表面较光滑，粒径分布较均匀。据统计，大部分粒径分布在8～16μm，出现的频率为85％，平均粒径为12.04μm；包封率为85.60％；载药量为9.52％。差示扫描量热法分析和红外光谱吸收实验结果表明，药物被包裹在微球中，很少吸附在表面。微球在温度40℃，湿度75％的环境中密闭放置3个月，各项指标均在质量标准要求范围内；另将微球放入稳定性实验仪，光照度为4500Lx±500Lx，温度为25℃±2℃，放置10天，各项指标均在质量标准要求范围内，较为稳定。体外释放测定结果表明，影响微球释放的主要因素是固化温度和时间。微球的体外释药曲线可分为两部分，前部分曲线较陡直，释药较快，30分钟累计达26％，有助于达到速效目的；后部分曲线平缓，释放缓慢，有助于起到长效作用。微球体外释放符合Higuchi方程y=0.2703 t1／2+0.0873，r=0.9757。小鼠组织分布研究结果表明：槐定碱制成微球后具有明显的肺靶向性。各时间点肺组织中药物浓度均高于普通制剂。经靶向性指标分析，肺组织的re值最大，说明槐定碱制成微球后，其在肺脏的分布增大，而在其它器官的分布减少；各组织的te值均大于1，说明槐定碱制成微球后，对于肺的选择性较其他各组织均有很大程度的增强；由TeQ值可以看出，普通制剂中槐定碱在肺分布仅为1.32％，而微球制剂中有38.88％槐定碱可富集于肺，提高了近26倍，并在肺部缓慢释放，这将有助于肺部肿瘤的治疗，有一定的临床应用价值。犬体内药动学研究结果表明，槐定碱和槐定碱白蛋白微球注射液均符合二室模型特征。与普通制剂相比，槐定碱微球制剂的分布半衰期t1／2α、消除半衰期t1／2β及平均滞留时间MRT均显著延长，说明制成微球制剂后，可延长槐定碱在体内的循环和作用时间，有助于药物发挥长效作用。同时对小鼠体内靶器官—肺中药物浓度和血循环中药物浓度变化规律进行比较，结果表明二者药动学参数有较大差异，药动学方程分别为C=196.949e-1.834t+32.553e-0.072t；C=16.914e-0.735t+4.772e-0.032t，说明血循环中的药动学参数不能代表靶器官中药物的变化规律，靶向制剂中药物在靶器官的药动学研究值得深入探讨。药效试验结果表明，普通药物制剂与微球制剂对S180肉瘤的抑制作用无明显差异，抑瘤率分别为34.1％、34.6％；但对Lewis肺癌的抑制作用有明显差异，抑瘤率分别为20.9％、35.4％。结论：以白蛋白为载体，可以将槐定碱制成包封率较高，性质稳定的微球。该微球静注给药后可改变槐定碱的体内分布特征，使其具有显著的肺靶向性，并在肺部缓慢释放，这将有助于肺部肿瘤的治疗，有一定的临床应用价值。药效观察也表明，微球制剂较普通制剂对Lewis肺癌的抑制作用更明显。该研究目前国内尚未见报道。本研究成果将为槐定碱临床抗癌治疗提供更有效的给药系统，同时也为中药有效成分的靶向制剂研究提供新的研究实例和试验方法。