第一部分浙江省艾滋病抗病毒治疗病毒学失败及耐药研究　　背景: 艾滋病是广泛受全世界关注的公共卫生问题。抗反转录病毒治疗（ART）作为延缓艾滋病病毒感染自然进展和控制疫情的综合干预措施之一被广泛运用。而在治疗的同时，反转录酶(RT)耐药相关突变（RAMs）的产生、服药依从性不佳等可能造成一线治疗失败。耐药的问题也将直接增加与治疗失败相关的医疗和实验室成本，以及患者转向更加昂贵的二线治疗和持续开发新药相关的间接医疗成本。因此，ART耐药预防是各个国家HIV/AIDS防治的一个重要目标。但目前，缺乏病毒载量(VL)监控和基因性耐药监测的ART方案，无法评估治疗后期的病毒学失败和耐药突变情况。因此，扩大VL和基因性耐药的检测不仅利于有效评估ART，也将为患者合理地选择二线治疗方案提供科学依据。　　目的: 以浙江省长期接受ART患者的VL及耐药检测结果为基础，评估该省接受长期ART患者的病毒学失败和耐药发生分布情况以及分析相关影响因素，为实施ART患者的管理和治疗改进措施提供科学依据。　　方法: 从浙江省“艾滋病综合防治信息系统一抗病毒治疗管理”数据库中回顾性收集患者治疗前的基线信息以及后期治疗随访信息。建立2004年1月1日年至2014年3月31日接受标准一线抗病毒药物的治疗队列，病毒学失败和耐药发生为观察的结局事件，采用Kaplan-Meier曲线评估病毒学失败以及耐药发生情况，利用Cox比例风险回归模型分析病毒学失败以及耐药发生的相关影响因素。　　结果: 本次研究共纳入6235名研究对象，随访达到13354人年。随访期间，病毒学失败以及耐药发生率分别为4.8人/100人年(95％ CI:4.4-5.1)，2.6/100人年(95％ CI:2.3-2.8)。多因素分析结果显示，已婚或同居的患者发生病毒学失败风险较未婚的患者低，调整后风险比(AHR)为0.77（95％ CI0.64-0.92）;以司他夫定(d4T)为初始治疗方案的患者发生病毒学失败风险较以齐多夫定(AZT)为初始治疗方案的患者低，AHR为0.67(95％ CI0.56-0.81);治疗过程中未发生停药或者漏服药的患者发生病毒学失败的风险较低，AHR为0.32(95％CI0.26-0.39)。已婚或者同居、基线CD4+T细胞计数为200-349个/μL或者大于350个/μL、初始治疗方案中含d4T以及治疗过程中未发生停药或者漏服药的患者相较于婚姻状态为未婚、基线CD4+T细胞计数为小于50个/μL、初始治疗方案中含齐多夫定AZT以及治疗过程中发生停药或漏服药的患者有较低的耐药发生的风险，其AHR分别为:0.72(95％ CI0.56-0.92)、0.57(95％ CI0.42-0.78)、0.33(95％CI0.12-0.91)、0.76(95％ CI0.59-0.98)、0.43(95％ CI0.32-0.59。而初始治疗方案为含奈韦拉平(NVP)治疗方案的患者发生耐药风险是使用含依法韦伦(EFV)的患者的1.44倍(95％CI1.12-1.86)。　　结论: 婚姻状态、初始治疗方案以及服药依从性与病毒学失败的发生有关。同样，耐药发生与婚姻状态、基线CD4+T细胞计数、初始治疗方案以及服药依从性相关。提示提高服药依从性，扩大检测，早期发现及时治疗并且加强社会关怀是抗病毒治疗以及管理的关注重点。　　第二部分抗病毒治疗患者更换药物情况及多水平耐药分析　　背景: 药物毒副反应（ADRs）、一线治疗失败、药物间的相互作用等造成患者更换一线治疗方案。其中，一线治疗失败常常伴随耐药相关突变（RAMs）的发生。多水平RAMs包括胸苷类似物相关突变（TAMs）、69嵌入物(69Ins)和Q151M复合体(Q151M complex)三种耐药模式，这三种模式的多水平RAMs与多种核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTIs)以及二线治疗药物的选择可能有关。　　目的: 利用浙江省艾滋病长期治疗队列随访资料，分析更换一线药物方案的ADRs和一线治疗失败中发生多水平RAMs的分布情况及其影响因素。并建立因一线治疗失败且发生多水平RAMs后更换二线治疗药物的患者的观察队列，分析多水平RAMs等因素对12个月后病毒学抑制情况的影响因素进行分析，为减少更换治疗方案以及在有限范围内有效选择二线治疗药物提供依据。　　方法: 在浙江省艾滋病治疗库中，选择2004年至2014年期间更换一线药物的患者作为研究对象。利用Logistic回归模型回顾性分析更换一线药物方案的ADRs和一线治疗失败中发生多水平耐药的情况分布及其影响因素。并选择2013年1月至2013年6月期间因一线治疗失败且发生多水平RAMs的患者，观察更换二线治疗药物12个月后病毒学抑制情况，利用Logistic回归模型进行相关分析影响因素。　　结果: 共有2218例(35.6％)患者更换一线药物，更换方案发生率为16.6/100人年。其中，因毒副反应而更换药物的患者累积有1480名。经多因素调整显示，女性、年龄大于五十岁、治疗前WHO临床分期为Ⅲ或Ⅳ期以及治疗方案含有d4T、替诺福韦(TDF)和NVP药物的患者更换一线药物方案的ADRs有较高的更换药物风险。共有636例患者发生一线治疗失败。其中，有204例患者发生多水平RAMs。年龄大于50岁、基因检测时VL大于10000拷贝/mL以及CD4+T细胞计数为大于等与350个/μL相较于年龄在18-29岁间、VL小于1000拷贝/mL及CD4+T细胞计数小于50个/μL的一线治疗失败患者发生多水平 RAMs的风险高。共139例患者转为二线治疗12个月后有VL检测结果。70.5％(98/139)的患者在转二线治疗12个月后达到病毒学抑制。治疗时间小于2年的患者转二线治疗后12个月时达到病毒学抑制的可能性是治疗时间大于等于2年的0.23(95％ CI:0.10-0.53);年龄在30-39以及40-49岁的患者转二线治疗12个月后达到病毒学抑制的可能性分别是是年龄在18-29岁的患者的5.04倍(95％CI:1.52-16.71)和7.65倍(95％CI:1.78-32.88)。　　结论: 更换一线治疗方案的ADRs与性别、年龄、WHO临床分期以及初始治疗方案有统计学关联。患者治疗随着时间延长会增加ADRs出现，应加强对治疗患者不良反应的监测。一线治疗失败时发生多水平RAMs与年龄、治疗方案、基因检测时的VL水平以及CD4+T细胞计数有关。当患者转向高度敏感的方案，年龄、治疗时间与达到病毒学抑制有关，依从性是维持病毒学抑制的关键。