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肥胖的患病率正在以惊人的速度在世界范围内增长,目前的治疗方法有限。因此,有必要增加我们对基本机制的理解,发展新的治疗策略,以减少肥胖及其相关疾病的发病率。adiponectin(Adiponectin)是脂肪细胞衍生的激素,通过直接和间接机制调节血糖和血脂代谢,具有抗炎、抗糖尿病、抗动脉粥样硬化以及心脏保护性能。低adiponectin血症在肥胖的病理生理发展中起重要作用,因此通过增加循环adiponectin水平来治疗肥胖及其相关疾病的策略非常有吸引力。新兴的动物研究证据表明在动物体内诱导血红素加氧酶1(Heme Oxygenase-1,HO-1)可以增加体循环中Adiponectin生产并且降低炎症,因此有人提出了一个“HO-1–Adiponectin轴”的概念。然而,通过HO-1诱导使adiponectin生产增加的潜在机制并不清楚,其直接的联系也不清楚。因此,本论文的目的是使用细胞和小鼠模型研究HO-1诱导在adiponectin生产,脂肪细胞和脂肪组织重建及代谢指标中的作用。我们最先开始研究的是HO-1诱导对adiponectin生产的直接影响。我们发现广泛使用的HO-1诱导物钴原卟啉(Cobalt Protoporphyrin,CoPP)或氯高铁血红素(hemin)在人类成熟脂肪细胞中处理24-48 h诱导HO-1基因表达和活性但并不影响adiponectin表达和分泌。肿瘤坏死因子α(Tumor Necrosis Factor Alpha,TNFα)的处理使脂肪细胞中adiponectin的产生减少并诱导脂肪细胞产生促炎细胞因子。HO-1诱导未能扭转这些影响。因此,这些结果不支持直接“HO-1-Adiponectin轴”的存在。然而,文献表明,通过CoPP长期诱导HO-1,在减少脂肪诱导分化的背景下能提高adiponectin分泌。虽然我们之前的研究表明并不存在直接的“HO-1-Adiponectin轴”但这并不意味着长期的HO-1诱导对adiponectin的生产没有潜在影响。因此,我们将我们的研究扩展到研究长期HO-1诱导对人类前脂肪细胞诱导分化的影响。在这项研究中我们证明了在整个脂肪细胞的诱导分化过程中通过CoPP或者hemin长期诱导HO-1导致剂量依赖性脂肪细胞诱导分化抑制和adiponectin的生产减少并且诱导转录因子NF-E2相关因子(NF-E2 Related Factor 2,NRF2)的基因表达。同时用锡中卟啉(Tin-mesoporphyrin,Sn MP)(HO-1活性抑制剂)和HO-1si RNA并没有阻止这些影响的发生。这些发现表明,长期CoPP或hemin诱导的脂肪诱导分化抑制和adiponectin产生减少可能是通过一个与HO-1不相关的NRF2下游机制产生的。然而,我们的研究结果与大多数的文献是矛盾的,可能性之一是因为支持“HO-1-Adiponectin轴”的文献使用的是骨髓间充质干细胞(Mesenchymal Stem Cells,MSCs)诱导分化而成的脂肪细胞,因此我们认为诱导HO-1的效果在不同的细胞类型是不同的。事实上,最近的报告显示限制热量会增加adiponectin从骨髓脂肪组织而不是白色脂肪组织(White Adipose Tissue,WAT)中的产生,这支持了我们的结论。上述结果表明,诱导HO-1未能促进adiponectin在脂肪细胞内的产生。许多动物实验中的研究表明,在CoPP处理的高脂诱导肥胖老鼠模型中出现体重减轻,改善胰岛素敏感性,降低脂肪细胞大小和减弱肝脏脂肪变性。不过,体重的减少本就会减少脂肪组织以及系统性炎症和增加adiponectin。为了确定是否是HO-1的诱导在这个过程中产生作用,我们再次将我们的研究扩展到研究CoPP在普食和高脂诱导的肥胖老鼠中的作用。我们发现,CoPP处理后的肥胖小鼠循环adiponectin增加但WAT中的adiponectin表达降低。针对肥胖老鼠额外的影响包括减少食物摄入量,体重降低,减少脂肪细胞大小和肝脏脂肪变性降低以及改善胰岛素敏感性。在HO活性抑制剂Sn MP的处理下,肥胖小鼠中只有CoPP对脂肪组织炎症和循环adiponectin的作用被反转。无论如何,这支持HO-1诱导,至少在一定程度上,增加循环adiponectin的水平。我们认为增加骨髓脂肪组织(Bone Marrow Adipose Tissue,BMAT)中adiponectin产量可能在这个过程中其重要作用,这是与我们的体外研究结果是一致。但是否是BMAT在这个过程中起作用,起了什么样的作用还需要进一步的研究。总之,本论文研究得出CoPP的体外处理对脂肪细胞没有好处,直接的“HO-1-Adiponectin轴”并不存在。CoPP对动物的处理有多重影响,比如促进adiponectin分泌和增加胰岛素敏感性等。然而,大多数的这些影响是与HO-1相对独立。这些证据表明HO-1诱导对WAT中adiponectin的产生没有正面意义,而BMAT可能在增加adiponectin分泌中起重要作用。