目的:膀胱癌（Bladder cancer,BLCA）是世界癌症相关死亡最常见的病因之一,预后不佳。免疫治疗使BLCA的治疗发生了革命性的变化,但由于其异质性,仅有少数患者获得了持久的临床益处。越来越多的研究显示,细胞焦亡与肿瘤微环境（Tumor Microenvironment,TME）的塑造和治疗反应的预测相关,然而,焦亡与BLCA免疫治疗反应之间的关系仍不清楚。本研究旨在通过生物信息学分析构建一个焦亡共表达基因风险评分模型,以预测预后,评估肿瘤免疫浸润,分析免疫治疗的敏感性,了解焦亡在BLCA中的作用,以期为BLCA的临床预后和治疗靶点提供参考。方法:从癌症基因组图谱（TCGA）数据库中下载得到BLCA患者的RNA测序（RNA-seq）数据及相应的临床数据,从基因表达综合（GEO）数据库下载得到GSE32894数据集,从分子特征数据库（MSig DB）及相关文献获取焦亡相关基因。首先,用单样本基因集富集分析（ss GSEA）进行分析,根据焦亡评分中位数把BLCA患者分成高表达组与低表达组,采用Kaplan-Meier曲线比较低表达组和高表达组的生存情况。然后,采用加权基因共表达网络分析（WGCNA）得到与焦亡存在共表达的基因,通过随机森林构建可预测膀胱癌患者预后的焦亡共表达基因风险评分模型。患者样本依据风险评分中位数被划分为高风险评分组与低风险评分组,使用TCGA中BLCA队列作为训练数据集,使用从GEO数据库下载GSE32894数据集用作独立测试数据集,以测试风险评分模型在预测BLCA患者预后方面的性能。利用基因本体（GO）富集分析了解筛选出基因参与的生化代谢途径及生物学过程,进行基因集富集分析（GSEA）以探索焦亡相关基因中富集的潜在分子机制。CIBERSORT算法对TME中免疫细胞的浸润差异进行分析,最后,肿瘤免疫功能障碍和排斥（TIDE）算法进一步用于评估免疫治疗反应。结果:相比于焦亡基因较低表达组,焦亡基因高表达组患者预后更好,提示焦亡相关基因与膀胱癌生存密切相关。为了进一步探索焦亡基因在膀胱癌中的作用,利用WGCNA鉴定了30个共表达模块,通过模块-临床特征相关性可视化之后,挑选黑色模块和蓝色模块的946个焦亡共表达基因进行进一步分析。随机森林进一步筛选出SPINK1、IKZF3、BLNK、LY75、ZNF432、MST1R、TSPAN8、ACOXL、TNFAIP2、CYP4F12、OVGP1、PBX4、PLA2G2F、PPFIBP2、ALOX5、ZNF83、B3GNT3、KCNN4、SP6、GATA3、DTX4、ACSL5、TMEM51、ATP1A4、TMC7和BATF在内的26个焦亡共表达基因,构建了一个能够预测膀胱癌患者预后的风险评分模型,膀胱癌患者依据焦亡风险评分的中位数被划分为高风险评分组和低风险评分组,由TCGA-BLCA队列及GEO队列中两个风险评分组的KM曲线可知,高风险评分组与膀胱癌的不良预后显著相关。GO分析发现,多数基因与结缔组织的发育、外部封装结构组织、细胞外基质组织、脂肪酸代谢过程等相关。GSEA分析发现基因主要富集在细胞周期信号通路、WNT信号通路、焦点粘连信号通路等28个信号通路。TME中免疫细胞浸润分析显示,在高风险组中M0巨噬细胞浸润程度较高,表明肿瘤微环境中M0巨噬细胞浸润不利于患者预后。利用TIDE算法对不同风险评分组之间免疫治疗的敏感性进行分析,结果发现免疫检查点阻断（ICB）治疗无应答者队列的焦亡相关基因风险评分显著高于应答者队列,低风险组膀胱癌患者对免疫治疗的敏感性高于高风险组,表明本研究中基于细胞焦亡共表达基因构建的风险评分模型在免疫治疗反应预测方面具有良好的性能。结论:基于生物信息学的研究可以为BLCA的发生和进展提供额外的见解,本研究中基于细胞焦亡共表达基因构建的风险评分模型不仅有助于医生评估BLCA患者的预后,而且能够估计BLCA患者的肿瘤免疫治疗反应,可为BLCA患者的肿瘤免疫治疗提供重要的参考。