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近年来,随着肿瘤发病率逐年上升,肿瘤疾病已成为威胁人类健康的头号杀手。然而,由于目前临床使用的抗肿瘤化学治疗剂的选择性差、毒副作用大及耐药性等因素导致肿瘤治愈低。因此寻找新的抗肿瘤先导化合物,发现新的抗肿瘤药物,是目前亟待要解决的问题。喹诺酮类药物是以喹啉-4-酮-3-羧酸为结构特征的抗感染药,其作用靶点拓扑异构酶与哺乳动物体内的拓扑异构酶在结构和功能上具有相似性。基于机制的药物设计原理,人们试图把其抗菌活性转化为抗肿瘤活性。但是,所发现的候选物均因其体内毒性、稳定性、生物利用度等药效学或药代动力学问题而未进入临床评价。因此寻找新的结构修饰途径,可能会有新的发现。 众所周知,喹诺酮C-3位羧基是抗菌活性所必需的,但是否是抗肿瘤活性所必要的尚需进一步探讨。为此,本文通过C-3位羧基的杂环或稠杂环等排体修饰,探讨C-3羧基及其等排体对抗肿瘤活性的影响,试图寻找新型的喹诺酮类抗肿瘤先导化合物。 1.目标化合物的合成本文以氧氟沙星和左氧氟沙星为原料,经过肼解、二硫化碳缩合、水合肼缩环合反应生成中间体(4-胺基巯基三氮唑),再与a-卤代苯乙酮类似物缩环合生成C-3均三唑并噻二嗪稠杂环,其结构经MS,1H NMR,IR光谱数据表征。 2.体外抗肿瘤活性评价采用MTT实验方法评价了目标化合物对体外人肝癌细胞SMMC-7721,人结肠癌细胞细胞HCT-8生长抑制活性。结果表明,在浓度5μg/ml时,化合物对A4、A5、A9、B2、B5、B8、B9对肿瘤细胞SMMC-7721的抑制率优于对照氧氟沙星(11.70％)和左氧氟沙星(17.89%),尤其化合物A9和B9的抑制率分别为45.20%、55.02%;测试化合物在相同浓度下对细胞HCT-8抑制率(-10.26~55.18)均高于对照氧氟沙星(-12.50)和左氧氟沙星(-12.22),其中化合物A5、B1、B3、B4对细胞HCT-8抑制率分别为52.14%、55.18%、48.77%、51.96%。 3.结论 合成了18个目标化合物,其结构经光谱数据确认。体外抗肿瘤活性表明,在浓度5μg/ml时,18目标化合物对HCT-8的抑制率均优于对照,其中7个化合物对SMMC-7721的抑制活性强于对照。因此C-3位羧基并不是抗肿瘤活性所必需。