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10-羟基喜树碱(HCPT)是我国临床应用的喜树碱(CPT)类药物,广泛应用于各种恶性肿瘤的临床治疗。但是由于羟基喜树碱具有在水中溶解度低、结构稳定性差、体内半衰期短等缺陷,限制了其在临床上的应用。
前期研究制备了以聚电解质铁和硫酸葡聚糖钠(Fe3+/DS)为囊壁材料的HCPT微胶囊,体外释放实验结果表明这种微胶囊具有较好的缓释效果。本研究的目的是进一步考察HCPT微胶囊小鼠灌胃给药后体内药物代谢动力学特征和药物在各个组织的分布特征,为HCPT制剂的临床应用提供实验数据。
建立了高效液相色谱法测定小鼠血浆、各个组织及粪便中HCPT的含量的方法。高效液相色谱-荧光检测方法,以CPT为内标,乙腈/水为流动相,采用梯度洗脱方式,在激发波长为383nm,发射波长为553nm条件下,实现HCPT及内标CPT的同时测定,小鼠血浆、各个组织及粪便中的内源性物质不干扰检测,方法的准确度、精密度、灵敏度可达到分析的要求。
采用静电吸引层层自组装的方法,制备了包被4、7和10个双层的羟基喜树碱微胶囊[HCPT(Fe3+/DS)4、HCPT(Fe3+DS)7、HCPT(Fe3+/DS)10].以小鼠为实验动物,灌胃给药方式下,研究了HCPT微胶囊的体内代谢动力学。利用excel制作药-时曲线,运用药动学计算软件(Kinetics5.0)计算药物代谢动力学参数。HCPT的药峰浓度(Cmax)为17.80 ng.mL-I,药峰时间(Tmax)为0.17h,半衰期(T1/2为9.03 h,平均驻留时间(MRT)为14.33 h,24h药物时间曲线下的面积(AUC0-24)为90.44 h.ng.mL-1,0-∞药物时间曲线下的面积(AUCO-∞)为111.50h-ngmL-l; HCPT(Fe3+/DS)4 Cmax为10.73 ng.mL-I,Tmax为0.67 h, T1/2为13.28h,MRT为21.63 h,24 h的AUC0-24为60.33 h.ng.mL-l,0-∞的AUCo_∞为97.74hng-mL-l; HCPT(Fe3+/DS)7 Cmax,为13.78 ng.mL-1,HCPT(Fe3+/DS)10的Cmax为11.50ng.mL-1,与HCPT相比均有所降低,而相应的Tmax分别为0.67 h和1.5h,说明随着微胶囊囊壁层数的增加,药物释放的达峰时间也进一步延长,HCPT(Fe3+/DS)7和HCPT(Fe3+/DS)10的T1/2分别为25.39 h和30.42 h,也说明了药物的释放时间进一步延长。HCPT(Fe3+/DS)7和HCPT(Fe3+/DS)10的AUC0-24为89.46 hng-mL-1和68.79 h-ng-mL-1,与HCPT和HCPT(Fe3+/DS)4相比均表现出随着囊壁层数的增多而降低的趋势,AUC0-∞分别为211.89h.ng.mL-1和219.09 h.ng.mL-1,与HCPT相比,分别提高了90%和96.5%,进一步说明HCPT(Fe3+/DS)n具有明显的缓释效果,提高了HCPT的生物利用度。
对HCPT及HCPT(Fe3+/DS)。的组织分布研究表明,HCPT及HCPT(Fe3+/DS)n在肝脏、肾、脾、肺组织均可检测出HCPT,但在心脏中含量低于检测极限,只有HCPT(Fe3+/DS)10给药后在脑组织中检测出HCPT。