【摘 要】
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原发性肝癌是全球癌症死亡率排名前三的恶性肿瘤之一。慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染和慢性肝病成为导致原发性肝癌的一大关键因素。HBx是由HBV基因组编码的X蛋白,具有促进增殖和抑制凋亡双重作用,与肝癌的恶性进展有密切关系,也是肝癌耐药的一个因素。Nur77是多种肿瘤中的一个重要药物靶点,大量的化合物可诱导Nur77表达,并通过Nur77介导其抗癌作用。已经有报道Nur77在肝癌中表达较低,其中原因之
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原发性肝癌是全球癌症死亡率排名前三的恶性肿瘤之一。慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染和慢性肝病成为导致原发性肝癌的一大关键因素。HBx是由HBV基因组编码的X蛋白,具有促进增殖和抑制凋亡双重作用,与肝癌的恶性进展有密切关系,也是肝癌耐药的一个因素。Nur77是多种肿瘤中的一个重要药物靶点,大量的化合物可诱导Nur77表达,并通过Nur77介导其抗癌作用。已经有报道Nur77在肝癌中表达较低,其中原因之一是由Snail介导的甲基化引起的。由于肝癌主要与乙肝有关,本课题着重研究HBx是否影响Nur77的表达。首先,对肝癌临床标本进行检测,我们发现HBx表达与Nur77表达呈负相关。细胞水平上,转染HBx会诱导Nur77泛素化和降解,这种作用可被蛋白酶体抑制剂MG132逆转,表明HBx诱导Nur77降解通过泛素化-蛋白酶体途径。通过免疫共沉淀实验,我们鉴定了 Nur77和HBx之间存在相互作用,通过突变体分析,鉴定了两者相互作用的结构域,相互作用区域位于Nur77的配体结合结构域与HBx的碳端结构域。最后,我们对HBx诱导Nur77泛素化的E3连接酶进行鉴定,结果提示我们HBx诱导Nur77降解与CUL4A/B有关。课题首次揭示了 HBx对Nur77表达的调控。本课题的研究发现,将有助于揭示HBx在肝癌中的促癌机制,并为发展新的抗肝癌治疗提供理论基础。
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