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目的: 慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)是一种严重危害呼吸道健康的疾病。目前临床治疗COPD主要采用以M3受体拮抗剂为首选的支气管扩张药,但因亚型选择性(M3/M2)不高,表现出一定的副作用,设计高选择性M3受体拮抗剂意义重大。本课题以具有莨菪烷结构的COPD治疗药物噻托溴铵(S0)为先导,设计、合成系列新型3α-酰氧基莨菪烷衍生物,研究其对M3、M2受体的拮抗活性及亚型选择性(M3/M2)。通过建立定量结构-活性关系(Quantitative Structure Activity Relationship,QSAR)、定量结构-选择性关系(Quantitative Structure Selectivity Relationship,QSSR)模型,为后续设计高活性、高亚型选择性(M3/M2)的M3受体拮抗剂提供理论指导。 方法: 以3α-羟基莨菪烷(R0)为起始物,经酰化反应制备系列3α-酰氧基莨菪烷化合物(A系列)。分别选取含丰富M3、M2受体的豚鼠离体支气管、左心房为活性测试样本,以S0作对照,评价目标物对M3、M2受体的拮抗活性及亚型选择性(M3/M2)。分别以目标物和课题组已有莨菪烷衍生物对M3受体的功能性拮抗参数pA2(M3)、亚型选择性(M3/M2)参数ΔpA2(M3/M2)[pA2(M3)-pA2(M2)]为生测数据,建立QSAR(M3)和QSSR(M3/M2)模型,预测化合物对M3受体的拮抗活性及亚型选择性(M3/M2),并获得结构优化提示。根据两种模型,虚拟两个P系列化合物的结构,合成并药理学研究,进一步验证模型的有效性。 结果: 共合成15个新莨菪烷衍生物,其均对豚鼠离体支气管(M3)、左心房(M2)产生拮抗作用,但活性均较S0低。在合成目标物中,A01对M3受体的拮抗活性最强[pA2(M3)=7.106]。10个目标物的亚型选择性(M3/M2)明显高于S0的选择性。其中,A03的亚型选择性(M3/M2)最高[ΔpA2(M3/M2)=2.210]。QSAR(M3)模型的交叉验证系数(q2)为0.646、非交叉验证系数平方(r2)为0.997、标准误(SE)为0.041、F值为490.621;QSSR(M3/M2)模型的q2、r2、SE、F值分别为0.614、0.998、0.048、644.805。用于验证两类模型的P06和P08,其pA2(M3)的实验值与预测值的残差分别为-0.019和0.095,ΔpA2(M3/M2)的残差分别为-0.038和-0.048。 结论: 本研究建立的QSAR(M3)和QSSR(M3/M2)模型有效,且具有较好的预测能力,深化了定性构效关系及结构-选择性关系的研究。增加莨菪烷骨架上C-3α位酰氧基上羰基氧以及苯环上大π键的电子云密度,能提高化合物对M3受体的拮抗活性;增加苯环上酰氧基对位取代基的体积,会抑制配体-受体相互作用,使拮抗活性降低。但增加C-3α位酰氧基以及苯环的邻、间位取代基的体积,则有利于拮抗活性的提高。C-3α位含有杂环化合物的拮抗活性,随杂原子电负性的降低而略有升高。总体上,C-3α位含杂环化合物的亚型选择性(M3/M2)相对较高,增加取代基的空间位阻有利于亚型选择性(M3/M2)的提高。但若增加C-3α位苯环上酰氧基对位取代基的体积,反而降低化合物的亚型选择性(M3/M2)。增加C-3α位羰基氧周围以及杂环附近的电子云密度,有利于提高化合物的亚型选择性(M3/M2)。