目的：　　慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是一种严重危害呼吸道健康的疾病。目前临床治疗COPD主要采用以M3受体拮抗剂为首选的支气管扩张药，但因亚型选择性（M3/M2）不高，表现出一定的副作用，设计高选择性M3受体拮抗剂意义重大。本课题以具有莨菪烷结构的COPD治疗药物噻托溴铵（S0）为先导，设计、合成系列新型3α-酰氧基莨菪烷衍生物，研究其对M3、M2受体的拮抗活性及亚型选择性（M3/M2）。通过建立定量结构-活性关系（Quantitative Structure Activity Relationship，QSAR）、定量结构-选择性关系（Quantitative Structure Selectivity Relationship，QSSR）模型，为后续设计高活性、高亚型选择性（M3/M2）的M3受体拮抗剂提供理论指导。　　方法：　　以3α-羟基莨菪烷（R0）为起始物，经酰化反应制备系列3α-酰氧基莨菪烷化合物（A系列）。分别选取含丰富M3、M2受体的豚鼠离体支气管、左心房为活性测试样本，以S0作对照，评价目标物对M3、M2受体的拮抗活性及亚型选择性（M3/M2）。分别以目标物和课题组已有莨菪烷衍生物对M3受体的功能性拮抗参数pA2（M3）、亚型选择性（M3/M2）参数ΔpA2（M3/M2）[pA2（M3）-pA2（M2）]为生测数据，建立QSAR（M3）和QSSR（M3/M2）模型，预测化合物对M3受体的拮抗活性及亚型选择性（M3/M2），并获得结构优化提示。根据两种模型，虚拟两个P系列化合物的结构，合成并药理学研究，进一步验证模型的有效性。　　结果：　　共合成15个新莨菪烷衍生物，其均对豚鼠离体支气管（M3）、左心房（M2）产生拮抗作用，但活性均较S0低。在合成目标物中，A01对M3受体的拮抗活性最强[pA2（M3）=7.106]。10个目标物的亚型选择性（M3/M2）明显高于S0的选择性。其中，A03的亚型选择性（M3/M2）最高[ΔpA2（M3/M2）=2.210]。QSAR（M3）模型的交叉验证系数（q2）为0.646、非交叉验证系数平方（r2）为0.997、标准误（SE）为0.041、F值为490.621；QSSR（M3/M2）模型的q2、r2、SE、F值分别为0.614、0.998、0.048、644.805。用于验证两类模型的P06和P08，其pA2（M3）的实验值与预测值的残差分别为-0.019和0.095，ΔpA2（M3/M2）的残差分别为-0.038和-0.048。　　结论：　　本研究建立的QSAR（M3）和QSSR（M3/M2）模型有效，且具有较好的预测能力，深化了定性构效关系及结构-选择性关系的研究。增加莨菪烷骨架上C-3α位酰氧基上羰基氧以及苯环上大π键的电子云密度，能提高化合物对M3受体的拮抗活性；增加苯环上酰氧基对位取代基的体积，会抑制配体-受体相互作用，使拮抗活性降低。但增加C-3α位酰氧基以及苯环的邻、间位取代基的体积，则有利于拮抗活性的提高。C-3α位含有杂环化合物的拮抗活性，随杂原子电负性的降低而略有升高。总体上，C-3α位含杂环化合物的亚型选择性（M3/M2）相对较高，增加取代基的空间位阻有利于亚型选择性（M3/M2）的提高。但若增加C-3α位苯环上酰氧基对位取代基的体积，反而降低化合物的亚型选择性（M3/M2）。增加C-3α位羰基氧周围以及杂环附近的电子云密度，有利于提高化合物的亚型选择性（M3/M2）。