脂肪乳剂(lipid fat emulsion)是由油相、水相、乳化剂和其他附加剂制得的水包油(O/W)型乳剂,是难溶性药物的良好载体,可以显著提高包封率及药物的稳定性,而且具有能够实现药物靶向或降低毒副作用等众多优点,因此拥有广阔的市场前景。但脂肪乳属于热力学不稳定体系,其处方以及制备工艺等众多因素均可能影响其稳定性,这是目前脂肪乳剂研究的关键难题。由于某些药物具有亲脂性或表面活性,载入脂肪乳中往往会影响其界面膜的形成,使其稳定性发生改变。考虑到脂肪乳的微观结构对其稳定性研究有着重要的意义,本课题拟采用~1H-NMR技术探究二氢吡啶类药物尼莫地平与非洛地平对脂肪乳微观结构的影响,同时结合传统指标对脂肪乳稳定性进行全面评价。首先利用低温超速离心法与超滤离心法对尼莫地平脂肪乳中药物的相分布进行研究,结果发现:约0.47%的药物游离在水相中,约14.91%药物分布于胶束/脂质体结构中,约34.03%的药物分布于油相中,约50.59%的药物分布于脂肪乳的油水界面层中。这初步提示我们,难溶性药物在脂肪乳中主要溶解在油水界面层中,而大部分分散在油水界面层的药物极有可能会改变脂肪乳的性质。通过利用~1H-NMR研究脂肪乳中药物与各组分在成乳前后图谱的变化情况,推测脂肪乳各组分间存在相互作用;通过观察药物尼莫地平的载入使脂肪乳~1H-NMR图谱中卵磷脂特征峰强度的变化情况,推测出药物的载入会改变乳化剂在油水界面处的排列,影响乳化膜的形成,从而使其微观结构发生改变。采用~1H-NMR研究二氢吡啶类药物尼莫地平不同含药量对脂肪乳微观结构的影响。结果发现:随着尼莫地平脂肪乳药物浓度的升高,~1H-NMR图谱中卵磷脂特征峰强度变化趋势为先减小后增大再减小,推测随着药量增加,分布在油水界面层的尼莫地平与卵磷脂分子发生作用,使得卵磷脂的分子排列发生改变,从而影响脂肪乳的微观结构。当尼莫地平脂肪乳药物浓度较低(0-0.15 mg/mL)时,峰强度呈下降趋势,推测尼莫地平分散进入卵磷脂形成的单层膜中,与卵磷脂分子相互作用增强,导致官能团紧密排列,起到稳定乳化膜的作用。当尼莫地平脂肪乳药物浓度为0.2 mg/mL,尼莫地平用量增多,卵磷脂特征峰强度开始增大,推测尼莫地平与卵磷脂相间排列在乳化膜上,余下少量的卵磷脂分子会零散排列在乳化膜外,处于乳化膜形成的过渡状态,相对而言不稳定。之后随着尼莫地平用量继续增多,以形成双层膜时,乳化膜重新变得稳定。此时乳化膜的强度和紧密程度增大,信号峰强度也随之减小,在浓度在接近0.75 mg/mL时达到最稳定。同时结合平均粒径、离心稳定常数两个传统指标对脂肪乳稳定性进行全面评价,结果均与核磁的猜想一致。为了更加透彻的研究和分析二氢吡啶类药物对脂肪乳稳定性的影响,将对亲脂性较强的二氢吡啶类药物非洛地平展开研究。结果显示:随着非洛地平脂肪乳药物浓度的升高,~1H-NMR图谱中卵磷脂特征峰强度变化同样为先减小后增大再减小的趋势,在脂肪乳药物浓度为0.3 mg/mL和0.9 mg/mL时峰强度最低,其稳定性最佳。同时平均粒径、离心稳定常数两个传统指标结果均与核磁的猜想一致,而这一结果与同类模型药物尼莫地平一致。综上所述,尼莫地平、非洛地平等二氢吡啶类药物的载入均会使脂肪乳油水界面层卵磷脂分子排列发生改变,导致其微观结构变化,影响脂肪乳的稳定性。但非洛地平影响脂肪乳稳定性所需达到的药物浓度大于尼莫地平,其主要原因是药物的结构及理化性质有所差异。本课题对提高脂肪乳研究的开发效率和降低其研发成本具有重要意义。