大量研究表明炎症反应在众多疾病如脓毒血症、肿瘤、2型糖尿病、心血管疾病、动脉粥样硬化等的病理病变进程中发挥着重要的作用。尤其是脓毒血症，其通常会引起过量的炎症介质侵入多脏器，导致全身性、多脏器的脓肿和损伤，病人最终因多器官衰竭而休克并死亡。虽然目前临床上对脓毒血症已有多种治疗手段，然而这些治疗方法往往存在效果不佳，副作用强、药物耐受严重等问题。因此，以脓毒血症等急性炎症疾病为适应症的新型、高效、低毒的抗炎药物的开发意义重大。本文通过对姜黄素及其抗炎活性靶点MD-2结合模式的研究，合理设计和合成了一系列姜黄素类似物，并完成了对其体内外抗炎活性初步评估。　　姜黄素(curcumin)是从姜科、天南星科等植物的根茎中提取的一种具有药用价值的化学成分，其具有抗氧化、抗炎、抗癌、神经保护、抗病毒等广泛的药理作用。多年来，对姜黄素的研究工作一直受世界各国科学家的密切关注，然而几乎所有姜黄素的相关临床试验都以失败而告终。其原因是姜黄素结构极不稳定、体内的快速代谢和极低的生物利用度严重影响了其药效发挥。姜黄素中的β-二酮基团是导致结构不稳定的主要原因，我们课题组前期研究工作表明去掉β-二酮基团的单羰基姜黄素类似物的稳定性有大幅改善。然而长期以来，由于姜黄素靶点的不明确，众多实验室对姜黄素结构的修饰和改造仅仅停留在对化学基团盲目替换的层面，缺乏针对特定靶点的基于结构的合理药物设计。　　近年来，有报道称姜黄素能和髓样分化蛋白-2(MD-2)发生直接的结合，从而抑制LPS诱导的MD-2介导的炎症信号通路。由此可见，MD-2可能也是姜黄素类似物抗炎药物潜在靶点。本课题首先着眼于姜黄素和其靶点MD-2的结合模式，通过计算机辅助模拟预测和生物学实验验证确定了姜黄素和MD-2的结合方式。结果表明姜黄素能进入MD-2的疏水性口袋并与ARG-90和TYR-102残基形成稳定的氢键作用。根据姜黄素和MD-2复合物结构合理设计和合成了32个半保守不对称单羰基姜黄素类似物，并利用ESI-MS和1H-NMR对其结构进行表征，其中28个化学结构确定的化合物为尚未见国内外文献报道的新化合物。此外，我们还对类似物进行了体内外的药理药效评估。体外，我们采用LPS刺激小鼠腹膜巨噬细胞释放炎症因子TNF-α细胞模型，对类似物进行抗炎活性的筛选，大部分化合物表现出比姜黄素更强的抗炎活性。其中化合物WZ8、WZ12、WZ19、WZ32、WZ35和WZ37可以剂量依赖性的抑制炎症因子IL-6和TNF-α的释放;体内，我们选取最有前景的化合物WZ35进行了动物实验，结果表明WZ35可以明显提高脓毒血症造模小鼠的生存率。　　综上所述，本论文以姜黄素和MD-2结合模式作为切入点主要从药物设计和药理药效评估方面为抗炎姜黄素类似物的研究提供了新的理论和思路，并为姜黄素类似物的抗炎活性靶点研究提供了实验支持，同时也为脓毒血症等急性炎症疾病治疗提供新的候选药物。