【摘 要】
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目的:肝损伤是最常见的肝病类型,被认为是诸多肝病的诱因。目前,引发肝损伤的原因得到了深入的探究,然而触发肝损伤的分子机制尚不明确,治疗方法也很局限。内质网相关降解(En
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目的:肝损伤是最常见的肝病类型,被认为是诸多肝病的诱因。目前,引发肝损伤的原因得到了深入的探究,然而触发肝损伤的分子机制尚不明确,治疗方法也很局限。内质网相关降解(Endoplasmic Reticulum-associated deficiency,ERAD)是真核细胞中的一种蛋白质质量控制系统,负责清除未折叠蛋白,恢复细胞稳态,然而ERAD在肝损伤过程中的作用尚不清楚。因此,本研究意在探索ERAD功能缺失在肝损伤发病机理中的作用,并探讨Mg2+在预防肝损伤中的潜在作用。方法:1、利用CRISPR-Cas9技术构建ERAD功能缺失的HepG2细胞。2、通过对正常小鼠和ERAD功能缺失小鼠的血浆生化指标和组织切片分析,检测小鼠肝损伤情况。3、利用Western blot和Co-IP技术分析ERAD功能缺失的HepG2细胞中未折叠蛋白的降解及聚集情况。4、通过油红O染色分析ERAD功能缺失的HepG2细胞中脂肪代谢情况。5、通过Mg2+干预,检测ERAD功能缺失的HepG2细胞相对细胞活力的变化。结果:1、ERAD功能缺失的HepG2细胞和小鼠模型构建成功。2、ERAD功能缺失导致小鼠发生肝损伤。3、ERAD功能缺失的HepG2细胞中未折叠蛋白降解存在障碍。4、ERAD功能缺失的HepG2细胞中未折叠蛋白发生聚集。5、未折叠蛋白NHK-GFP是ERAD的底物并且通过泛素途径降解。6、ERAD功能缺失的HepG2细胞中脂肪代谢发生异常。7、Mg2+干预可以恢复由ERAD功能缺失造成的相对细胞活力下降。结论:目前的研究结果表明,ERAD在通过维持肝细胞内质网稳态来维持肝细胞功能过程中起着重要的作用,本研究还提供了证据表明补充Mg2+可以作为预防和治疗肝损伤的潜在方法。
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