【摘 要】
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目的:伴随人口老龄化加剧,骨质疏松症逐渐成为社会的重大负担,已演变为严重的公共卫生事件。然而,骨质疏松症的发生、发展机制目前仍不明确,流体力学在骨质疏松症的研究中起着重要作用,不容忽视。最近研究发现的Piezo1机械敏感性离子通道或许在骨质疏松症的发生、发展过程中起相关作用,仍未可知。课题组前期研究发现敲除成骨细胞内Piezo1可以抑制MC3T3-E1成骨细胞的迁移,本研究探索流体剪切力是否通过P
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目的:伴随人口老龄化加剧,骨质疏松症逐渐成为社会的重大负担,已演变为严重的公共卫生事件。然而,骨质疏松症的发生、发展机制目前仍不明确,流体力学在骨质疏松症的研究中起着重要作用,不容忽视。最近研究发现的Piezo1机械敏感性离子通道或许在骨质疏松症的发生、发展过程中起相关作用,仍未可知。课题组前期研究发现敲除成骨细胞内Piezo1可以抑制MC3T3-E1成骨细胞的迁移,本研究探索流体剪切力是否通过Piezo1离子通道对MC3T3-E1成骨细胞增殖产生作用,以及ERK5、ERK1/2通路、细胞骨架在其中发挥的作用。方法:使用本课题组自行研究设计的流体剪切力加载装置,对MC3T3-E1成骨细胞加载不同模式（循环模式和间停模式）及强度（3、6、9、12、15、18dyne/cm~2）的流体剪切力,使用免疫荧光染色及Western Blot方法观察促进Piezo1蛋白表达最佳流体剪切力条件。过表达（Yoda1）和抑制（Gs MTx4）成骨细胞内Piezo1蛋白表达,使用Western Blot方法及Ed U染色观察成骨细胞增殖及ERK5、ERK1/2通路磷酸化变化,加载流体剪切力并过表达和抑制Piezo1蛋白,使用Western Blot及Ed U染色观察成骨细胞增殖及ERK5、ERK1/2通路变化。鬼笔环肽染色和免疫荧光染色观察成骨细胞加载流体剪切力及抑制Piezo1表达（Gs MTx4）后细胞骨架和细胞骨架蛋白变化,进一步使用Ed U染色观察加载流体剪切力及抑制骨架蛋白（Cyto D）后对成骨细胞增殖的变化。结果:对成骨细胞加载45min循环模式及间停模式流体剪切力,发现与空白组相比,循环模式各组成骨细胞内Piezo1蛋白表达更高,在不同强度循环流体剪切力下,6dyne/cm~2时成骨细胞内Piezo1蛋白表达量最高（p<0.001）。过表达Piezo1促进成骨细胞内增殖相关蛋白PCNA（p<0.01）、MCM2（p<0.01）、Cyclin D1（p<0.001）表达,成骨细胞增殖率亦明显增加（p<0.001）,同时促进ERK5（p<0.01）、ERK1/2（p<0.001）磷酸化,抑制Piezo1表达则抑制成骨细胞内PCNA（p<0.01）、MCM2（p<0.05）、Cyclin D1（p<0.001）表达,细胞增殖率明显降低（p<0.05）,ERK5（p<0.05）、ERK1/2（p<0.05）磷酸化也明显降低。流体剪切力（6dyne/cm~2、循环模式45min）则促进成骨细胞内PCNA（p<0.05）、MCM2（p<0.001）、Cyclin D1（p<0.001）表达,细胞内ERK5（p<0.001）、ERK1/2（p<0.001）磷酸化也明显上调。与单纯FSS相比,FSS+Yoda1进一步促进成骨细胞内Piezo1蛋白表达（p<0.05）,PCNA（p<0.05）、Cyclin D1（p<0.001）表达明显上调,而MCM2表达无明显增加,Ed U染色进一步证明FSS+Yoda1组较FSS组细胞增殖率更高,ERK5（p<0.001）、ERK1/2（p<0.05）磷酸化作用增强。FSS+Gs MTx4组较单纯FSS组相比,下调了Piezo1表达（p<0.001）,明显降低了PCNA（p<0.01）、Cyclin D1（p<0.001）表达,减弱了ERK5（p<0.01）、ERK1/2（p<0.001）的磷酸化作用。流体剪切力促进成骨细胞细胞骨架重排（p<0.001）并促进骨架蛋白β-Tubulin、Vimentin高表达,而抑制Piezo1则抑制细胞骨架重排（p<0.001）和骨架蛋白β-Tubulin、Vimentin表达。阻断细胞骨架重排后,成骨细胞增殖率明显降低（p<0.001）。结论:（1）对成骨细胞加载6dyne/cm~2循环流体剪切力45min后,细胞内Piezo1蛋白表达最高;（2）流体剪切力介导Piezo1通过ERK5、ERK1/2通路影响成骨细胞增殖;（3）流体剪切力通过细胞骨架影响成骨细胞增殖。
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