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G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor,GPCR)是人体内最大的膜受体蛋白家族，包含800多个成员，分布在人体内各个组织和器官中，在细胞信号转导中发挥关键作用。GPCR与人体疾病密切相关，是最大的药物靶标蛋白家族，目前40％以上的上市药物以GPCR为作用靶点。B类GPCR家族受体共有的结构特征是含有较大的胞外结构域和七次跨膜螺旋结构域，并且胞外结构域和跨膜结构域均参与天然配体的识别和结合。由于B类GPCR全长蛋白三维结构的缺失，B类GPCR与天然配体的相互结合模式一直未能被明确阐明，限制了科学家们对B类受体的激活调控机制的研究。 胰高血糖素受体(glucagon receptor,GCGR)是B类GPCR的一员，广泛分布在人体内的肝脏和肾脏中。GCGR的天然配体胰高血糖素是由胰岛β细胞分泌的29个氨基酸的多肽类激素，其主要功能是激活GCGR来促进糖异生和加强肝糖原分解，升高血糖水平。抑制GCGR的激活通路可以降低糖异生从而降低血糖含量，因此GCGR是治疗2型糖尿病的重要药靶。解析全长GCGR的结构有助于深入理解GCGR的信号调控模式，为治疗糖尿病的药物研究提供结构基础。 我们利用脂立方相结晶法对GCGR蛋白样品进行结晶，利用X射线晶体衍射法收集蛋白晶体衍射数据，最终成功解析了分辨率为3.0(A)的两个GCGR全长蛋白结构:小分子变构抑制剂(NNC0640)和拮抗性抗体片段（mAb1）结合下的GCGR复合物结构以及胰高血糖素类似物(NNC1702)结合下的GCGR复合物晶体结构。在与抗体结合的复合物结构中，我们发现GCGR连接胞外结构域和跨膜结构域的肽段在受体活化调控中起着至关重要的作用，参与调节天然配体识别结合以及受体激活。在GCGR与胰高血糖素类似物结合的复合物晶体结构研究中，我们进一步发现该连接肽段在受体结合多肽配体时发生了显著的构象变化，其二级结构由β折叠转变为α螺旋，并且伴随着受体的两个结构域之间的相对取向发生了巨大变化，从而促进受体与多肽配体的紧密结合，导致受体激活。此外，该连接肽通过与多肽配体中段区域的相互作用对受体跨膜结构域的构象进行精细调节，进而调控受体活化。GCGR全长结构的解析揭示了该受体不同结构域对其活化的协作调控机制及其天然配体结合的新模式，有助于深入了解B类GPCR的信号识别和调控机制。