慢性炎症疾病及相关癌症给全球公众健康带来极大威胁,治疗手段的缺乏使得这一问题日益凸显。大量证据表明,慢性炎症与癌症发生有着紧密的联系。人们对这两者各自的致病机理已有一定的认识,然而,对炎症如何从急性炎症演化为慢性炎症,以及慢性炎症疾病如何恶性转变为癌症的分子-细胞调控机制所知甚少。目前,虽然临床和实验室研究工作已经积累了大量的实验数据,但对该问题的解决并无突破性的进展。人体免疫系统在空间上包含免疫分子、免疫细胞以及组织、器官等多个尺度,在时间尺度上涉及到亚秒级到天、月甚至几十年,免疫系统中各组分之间的相互作用也具有多层次性和高度的非线性性。这使得该问题的研究面临较大难度。近年来,系统生物学网络建模计算方法越来越多地被证明在对复杂生物体系相关问题的处理上极具优势。在本工作中,我们利用多尺度网络建模方法,整合人体免疫反应中包括细胞核内基因转录,细胞内信号转导,分子-细胞、细胞-细胞间相互作用以及分子、细胞与组织之间相互作用等多个尺度和层次的作用,建立描述炎症疾病演化的多节点网络模型。我们的模拟结果从多方面对该问题的解释提供了极有价值的洞见。具体研究内容及创新点如下:(1).以LPS刺激下巨噬细胞中TNF-α表达耐受性作为研究对象,研究了免疫细胞内在信号转导这一分子-分子相互作用尺度上所调控的基因表达动力学。这项工作对内毒素耐受性的机理提供了一种解释,同时也阐明了信号转导层次的调控和基因转录层次的调控分别如何影响某一特定基因的表达形态。这对于理解基因表达调控在疾病(如败血症休克)形成过程中所扮演的角色具有重要意义。(2).以吸烟如何引起的慢性肺阻塞性疾病(COPD)为例子,研究了免疫系统如何从急性炎症状态转变为一个稳定的慢性炎症疾病状态。这一工作的重大意义在于找到了这一转变的关键控制者,即免疫网络中正反馈的耦合调控。并指出了这一调控机制所对应数学基础问题,即分岔理论。极具创新地解释了戒烟对COPD发展的影响,以及COPD不同易感性人群是如何划分的,同时详细分析了各种致病机理对COPD形成的影响,这对于指导COPD治疗手段的发展具有重要意义。(3).以吸烟引起的COPD如何转变为肺癌为例子,研究了慢性炎症如何转变为癌症这一过程。从所涉及到的免疫过程来讲,急性炎症与慢性炎症并无太大差异(即均涉及到损伤及先天-后天免疫),但癌症免疫过程相对炎症更具复杂性,包括如免疫监控和逃逸等过程。为此,作者在前述工作的基础上建立了一个COPD-肺癌转变的简化模型,并以此指导机理模型的建立。在这项工作中,作者分别阐明了调控COPD形成、调控肿瘤细胞产生以及调控肿瘤发展的关键网络模块。联系上一工作,详细的解释了吸烟如何引起COPD,以及在COPD下,肿瘤如何出现和发展形成肺癌。从机理上解释了目前实验上肿瘤免疫学对肿瘤免疫过程的认识,为肿瘤免疫疗法以及个性化医疗的发展提供了指导。