【摘 要】
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肺部感染是全球最常见的流行性疾病,许多人类病原体主要通过入侵呼吸道黏膜表面而引发呼吸道疾病,严重时甚至导致死亡。但是针对呼吸道病原体提供保护性免疫的黏膜疫苗研究进展有限,这是由于大多数病毒疫苗未能在肺黏膜形成强大的免疫反应,然而有效的疫苗载体能诱导机体产生强烈的黏膜免疫应答。目前纳米氧化铝载体经肺免疫已被证明能较好的诱导全身和黏膜免疫反应,但其与肺表面活性剂的体内相互作用尚未得到充分的研究。因此,
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肺部感染是全球最常见的流行性疾病,许多人类病原体主要通过入侵呼吸道黏膜表面而引发呼吸道疾病,严重时甚至导致死亡。但是针对呼吸道病原体提供保护性免疫的黏膜疫苗研究进展有限,这是由于大多数病毒疫苗未能在肺黏膜形成强大的免疫反应,然而有效的疫苗载体能诱导机体产生强烈的黏膜免疫应答。目前纳米氧化铝载体经肺免疫已被证明能较好的诱导全身和黏膜免疫反应,但其与肺表面活性剂的体内相互作用尚未得到充分的研究。因此,我们建立了气管插管滴注纳米氧化铝的小鼠模型,从支气管肺泡灌洗液中回收纳米氧化铝进行检测分析。目的:探究纳米氧化铝疫苗载体在肺部免疫时是否被肺表面活性剂包裹起来,在原位形成类似磷脂双分子层的小球;以及其作为疫苗载体的体外效果评价。方法:小鼠肺部免疫时采用无创气管插管滴注的方式给予纳米氧化铝（ANs）疫苗载体,通过肺部灌洗提取纳米氧化铝（Lung-ANs）以此来研究纳米粒子与肺表面活性剂的相互作用关系。使用粒度仪监测给药前后纳米粒子的粒径、电位的动态变化。通过透射电子显微镜观察其形态特征的变化。采用铬天青S分光光度法测定肺灌洗液中回收的ANs含量。使用高效液相色谱-蒸发光散射法定量分析其表面吸附的肺表面活性剂脂类以及Western Blot法分析吸附的肺表面活性剂主要蛋白及蛋白含量变化情况。最后,探究了包裹着肺表面活性剂的ANs作为疫苗载体在体外细胞实验中对巨噬细胞摄取情况的影响,并作为外源性物质进入细胞的途径方式以及在胞内分布情况的影响。结果:ANs,Lung-ANs的粒径和zeta电位分别为20nm,352nm和-39m V,-8m V。透射电镜图显示Lung-ANs外周包裹了一层磷脂,形成团簇状的小球。从肺部提取回收的ANs,通过高效液相色谱-蒸发光散射法定量分析发现其表面吸附了肺表面活性剂的主要磷脂DPPC、DOPG和DOPE;Western Blot法检测发现其表面还吸附了肺表面活性剂有关蛋白（SP-A）。体外细胞实验表明,作为疫苗载体的ANs具有较好的安全性;肺表面活性剂包裹的纳米氧化铝（PS-ANs）,对ANs包裹了一层磷脂进行了表面修饰,使其进入细胞的途径发生了改变,躲避了溶酶体的降解;同时也增强了巨噬细胞的体外摄取。结论:综上所述,铝纳米粒子在肺部原位形成被肺表面活性成分包裹的小球;同时肺表面活性剂的包裹也增强了巨噬细胞对ANs的体外摄取。目前的实验研究对黏膜疫苗佐剂-传递系统诱导产生免疫应答的研究至关重要,也对纳米级疫苗载体在肺部免疫机制中具有重要的意义。
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