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缓控释给药系统是药物制剂领域的重要发展方向之一,与常规制剂相比,缓控释制剂不仅可以较长时间内维持体内药物有效浓度,减少用药的总剂量;提高药效和用药安全性;还可以将药物输送到特定靶器官,在一定程度上改善药物的理化性质和药理活性。以骨髓炎（Osteoarthritis,OA）为代表的炎症性疾病是骨关节系统中常见的疾病之一,发病率高,治疗周期长;万古霉素（Van）为骨与软组织创伤后感染治疗的有效药物之一。但是,单纯的抗生素抵抗细菌感染易被人体代谢,无法长期维持有效的抗菌浓度,若反复给药,会给患者带来诸多痛苦,同时又会产生耐药性且增大成本。因此,制备Van的长效安全缓控释制剂可更好地应用于骨关节炎症的治疗及骨、软骨组织工程研究。而建立缓控释给药系统中的关键点是开发新的、特定功能的药物载体,从而提高药物的靶向性、利用率,无需频繁给药,提高患者的顺应性,同时也能够保护药物免受破坏。基于此,本论文以万古霉素为药物模型,改性并建立以埃洛石纳米管（HNTs）和聚乳酸乙醇酸（PLGA）为药物载体,处方和工艺优化分别制备出缓释剂型HNTs-Van粉末、PLGA-Van微球以及控释剂型多孔pH敏感PLGA-Van微球,通过进行体外释药性能的考察以及纸片扩散法检测缓释液对细菌的抑制情况,初步探索了HNTs和PLGA作为新一代抗生素载体材料的可行性以及为其它药物的缓控释微球制剂的研究和开发奠定实验基础。本论文的主要研究内容如下:1、HNTs负载药物万古霉素（Van）的研究通过激光纳米粒度仪/电位仪、TEM等检测手段表征HNTs的电荷、尺寸性质、形貌,以及用MTT法考察了HNTs的生物相容性。HNTs是长度不一、两端开口、表面带负电的管状纳米材料,且具有良好的生物安全性,初步研究表明HNTs可作为新型的释药载体。对HNTs-Van缓释制剂的制备工艺和药物缓释进行优化,超声负压制备得到的HNTs-Van缓释制剂的载药率和包封率分别为14.98%和8.83%,且最终的总释放率可达70%以上。红外扫描和热重分析显示Van可以很好地负载在HNTs管内腔中。体外释放实验结合纸片扩散法检测HNTs-Van缓释制剂对金黄色葡萄球菌和乙型溶血型链球菌的抑制情况,抑菌试验表明,HNTs-Van在有效时间内的缓释药物对金黄色葡萄球菌和乙型溶血性链球菌都表现出有效的抑菌活性。2、PLGA-Van微球的研究本部分以PLGA为微球载体材料,采用水包油包水（W/O/W）复乳溶剂挥发法制备了PLGA-Van微球,实验中通过考察油相PLGA浓度、外水相PVA浓度、内水相万古霉素浓度和内水相体积、制备复乳时的搅拌速度、初乳超声的时间、外水相NaCl的浓度、内水相明胶的浓度、不同比例型号及粘度的PLGA等影响因素,筛选出最佳工艺处方。在PLGA-Van微球最佳工艺条件下制得的微球形态圆整、粒径分布相对较均匀,测得的载药量为6.14%,包封率为51.85%,粒径约为23μm,微球释药时间为35 d,药物累积释放量达到95%,并采用纸片扩散法考察缓释的药物对细菌的抑制情况,实验结果表示,PLGA-Van缓释微球在检测时间段内缓释液均显示出有效的抑菌活性。3、多孔pH敏感PLGA-Van微球的研究在第二部分的基础上,采用相似的处方,分别以NaCl、Na2CO3、NaHCO3、NH4HCO3为致孔剂,制备出一系列pH响应型的多孔微球,以生物显微镜和包封率考察微球的性质和形态。结果显示,NaHCO3作为致孔剂的效果最好,扫描电镜、体外释放考察了致孔剂浓度对多孔微球控释性能的影响,证实了万古霉素微球表面具有多孔结构,且微球孔径随着致孔剂浓度的增加而增大。体外释放结果显示所制备的微球具有pH敏感性,释药时间为50 d时,在pH=5.0环境下的药物积累释放率最高可达95.81%,在pH=7.4的环境下的药物积累释放率最高只有33.18%;未加致孔剂的微球在不同pH介质中的释放过程几乎一样。纸片扩散法验证控释溶液对细菌的抑制情况,实验结果显示,pH=5.0条件下的释放液的抑菌效果远高于pH=7.4中的控释液,表明所制备的微球具有靶向作用,在弱酸性或者酸性环境中释放更多,这一特性有利于减小药物对正常组织器官的毒副作用,并提高药物在体内的利用度。