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研究背景:恶性肿瘤是威胁全世界及我国居民健康的主要病因,是仅次于心血管死亡的第二位死亡原因。恶性肿瘤的发生是遗传因素、营养及环境因素等共同作用的结果。尿酸作为体内含量丰富的代谢产物,尿酸具有抗氧化特性,因而可能作为氧自由基清除剂而在肿瘤发生中具有重要作用,因而尿酸被认为具有抗肿瘤发生的作用。然而,30多年来,关于血浆尿酸与恶性肿瘤发生风险研究较少,且研究结果既相互矛盾又不确定。若干队列研究表明尿酸增加肿瘤死亡风险。目前缺乏来自我国人群的血浆尿酸水平与恶性肿瘤发生风险及肿瘤死亡风险的研究证据。此外,过去几十年关于补充叶酸对于肿瘤的影响亦存在争议。目前缺乏叶酸修饰与尿酸相关的肿瘤风险的大规模流行病学研究。研究目的:本研究旨在调查中国人血浆尿酸水平与恶性肿瘤发生及恶性肿瘤死亡风险的关系,并探讨补充叶酸对与尿酸相关的恶性肿瘤风险是否存在修饰效应。研究对象及方法:本研究对大型前瞻性随机双盲对照研究——中国脑卒中一级预防研究(China Stroke Primary Prevention Trial,CSPPT)进行了事后分析。肿瘤是CSPPT的一个预设终点。本研究选取来自CSPPT的中国高血压人群作为研究对象。合格的受试者是指于2008年5月至2009年8月期间在中国江苏省连云港地区及安徽省安庆地区32个农村社区45-75岁的筛查的中低危高血压患者,并排除既往存在脑卒中、心梗、心衰及其他严重疾病的患者。合格的受试者(N=20702)按照亚甲基四氢叶酸还原酶(5,10-methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)C677T基因型分层,随机分至依那普利组和依那普利叶酸组,分别接受10毫克依那普利(n=10356)治疗和固定复方10mg依那普利+0.8毫克叶酸(n=10348)治疗。为研究尿酸与肿瘤发生风险及死亡的关系,本研究排除了基线尿酸缺失的患者(n=125),最终共纳入20577名成年高血压患者进入分析。试验总共分为三个期:筛查及招募期:在此期患者留取血样及尿样,并送中心实验室统一检测;导入期:患者均接受为期3周的依那普利导入治疗,在此期间进行MTHFR C677T基因型检测;随机双盲治疗期:给予随机分组治疗,并随访观察5年。随访过程中记录恶性肿瘤发生情况及死亡。使用Cox 比例风险模型来计算与血浆尿酸相关的恶性肿瘤风险及叶酸的修饰作用。研究结果:研究期间共232名受试者发生恶性肿瘤。校正年龄、性别、体质指数、研究中心、吸烟、饮酒、糖尿病状态、血脂、叶酸、MTHFR C677T基因型、基线及随访血压、估计肾小球滤过率、维生素B12、血浆同型半胱氨酸等可能的混杂因素后,在依那普利组,血浆尿酸水平与恶性肿瘤总风险呈正相关(风险比:1.12,95%可信区间(confidential index,CI):1.03-1.22),p= 0.006)。进一步将血浆尿酸分为三等分,在依那普利组,与最低的三分位相比,较高三分位者恶性肿瘤风险更高[T2+T3:HR:1.58,(95%CI:1.02-2.47)]。进一步进行尿酸与不同肿瘤亚型风险的分析显示,在依那普利组中,尿酸水平增加消化道恶性肿瘤风险[HR:1.18,(95%CI:1.09-1.27)],同时增加致死性恶性肿瘤风险[HR:1.15,(95%CI:1.03-1.28)]。然而,在依那普利叶酸组,随着尿酸水平增高,各型肿瘤及致死性肿瘤风险并未增加(P值>0.05)。补充叶酸与尿酸相关的总体肿瘤风险之间存在交互作用(交互作用P值<0.05)。研究结论:本研究首次在中国高血压人群中发现,血浆尿酸水平与恶性肿瘤发生总风险及消化道恶性肿瘤发生风险呈独立正相关,亦与恶性肿瘤死亡风险增加独立正相关。本研究显示补充叶酸可以修饰尿酸增高引起的恶性肿瘤发生及死亡风险。临床研究注册编号:Clinicaltrials.gov Identifier:NCT00794885。