非受体型酪氨酸蛋白激酶JAK3主要存在于人体内的各造血组织细胞中进行表达,并且在人体的造血和免疫调节反应等相关细胞内过程中能够起到重要的作用,近年来被看作是一种治疗类风湿性关节炎等免疫缺陷类疾病的重要靶点,具有良好的药用前景。然而至今依然缺乏对JAK3激酶具有高度选择性的治疗药物,由于选择性的不足导致服用当前上市的JAK3抑制剂药物可能会产生严重不良反应。所以设计研发具有高度选择性的JAK3抑制剂成为了这一领域的重点问题。目前,有文献报道了一系列嘧啶类JAK3选择性共价抑制剂,具有对JAK3激酶高度的选择性,但是对于这一类化合物结构与活性的关系以及化合物与受体蛋白之间的相互作用模式的报道尚不明确。本研究利用计算机辅助药物设计方法对这一类化合物进行分子模拟研究,有助于完善JAK3抑制剂与受体蛋白的作用模式以及新型JAK3选择性抑制剂的设计与优化提供相关信息。本论文从文献中选取了被报道对JAK3激酶有高度选择性和良好活性的52个嘧啶类化合物,分别通过分子对接、分子动力学和三维定量构效关系对它们进行了理论研究。使用分子对接和分子动力学探析了这类化合物与受体蛋白的结合模式以及对复合物稳定性起到关键作用的结构特征;使用三维定量构效关系获得了两个具有高度可靠性和预测能力的3D-QSAR模型,分析模型获得了化合物结构与活性之间的关系,并以此为线索对化合物进行了结构优化,最终设计了16个新的化合物。我们希望本研究能够为设计新型JAK3选择性抑制剂提供有效信息。本文包括如下四个章节:第一章:主要概括了类风湿性关节炎的危害、病因和发病机制并介绍了JAK-STAT信号通路在类风湿性关节炎发病过程中起到的关键作用,特别是信号通路中JAK3激酶的独特地位和作用,以及JAK3激酶抑制剂的研究进展。最后介绍了计算机辅助药物设计的常用方法和原理,提出了本课题的研究意义。第二章:从文献中选取了52个嘧啶类化合物,对它们进行了分子对接和分子动力学模拟研究,探索了化合物与受体之间的作用模式,并找到了影响两者结合稳定的关键氨基酸。第三章:对上述52个嘧啶类化合物进行三维定量构效关系研究,构建了2个具有高度可靠性和预测能力的数学模型。对模型进行分析得到了化合物结构与活性之间的关系,以此为基础对化合物进行了结构优化,设计出16个新的化合物并对它们进行了活性和ADMET预测。第四章:对本研究做出了总结和展望