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目的:研究GPER通过MAPK/Erk信号通路使Trim2高表达,从而降解凋亡蛋白Bim,促进他莫昔芬(tamoxifen)耐药。方法:通过免疫组化分析106例原发性乳腺癌及其经他莫昔芬治疗后复发转移的组织标本中Bim和GPER的表达情况,并分析它们的关系。前期研究发现GPER及其下游信号通路在乳腺癌他莫昔芬耐受中起到重要的作用,并进行c DNA芯片分析发现TRIM2是GPER的下游基因,通过QRT-PCR、Western Blot检测人乳腺癌细胞MCF-7及其他莫昔芬耐药株MCF-7R中的Bim及TRIM2表达情况。应用GPER特异性的激动剂G1及其特异性阻断剂G15验证芯片结果。小分子RNA干扰MCF-7中Bim基因并将Bim的c DNA导入MCF-7R后,再利用MTT和流式细胞术研究Bim蛋白与乳腺癌细胞增殖及凋亡的关系。免疫共沉淀验证MCF-7R中TRIM2与Bim相互结合情况以及作用关系。利用MAPK/ERK信号通路的抑制剂U0126及PI3k/AKT信号通路的抑制剂LY294002处理耐药细胞,研究GPER调控TRIM2的分子机制。结果:复发乳腺癌组织中Bim的表达水平明显低于复发前组织(p<0.05),且Bim的表达与GPER有负相关性(p=0.0001)。耐药细胞MCF-7R中Bim蛋白表达水平低于MCF-7细胞(p<0.05),且Bim是参与MCF-7R增殖与凋亡的重要因素。发现TAM作用于乳腺癌细胞后,Bim通过活化PARP和Caspase3使细胞凋亡。MCF-7R细胞中TRIM2的表达水平明显高于MCF-7细胞(p<0.05),且Trim2的表达受GPER/EGFR/Erk信号通路调控,并促使MCF-7R细胞中TRIM2与Bim紧密结合,使Bim蛋白量降低。干扰MCF-7R中的TRIM2后,Bim的蛋白量明显升高且恢复其对他莫昔芬的敏感性。结论:TAM激活GPER后,下游EGFR/ERK信号通路的活化使乳腺癌细胞中Trim2的表达升高,使其与促凋亡蛋白Bim结合并促进其降解,最终引起肿瘤细胞的进展及耐药。因此,本研究可能为解决乳腺癌内分泌治疗抵抗提供新的观点。