盐酸巴氯芬的合成研究

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盐酸巴氯芬,又名β-(氨甲基)对氯苯丙酸盐酸盐,是由美国的Medtronic公司研发而成,于1992年首次在美国上市,是第一个应用于临床研究的选择性GABAβ受体激动剂。本论文的研究目的是找到一条适合工业化生产的盐酸巴氯芬合成工艺路线,并对每一步反应条件进行单因素优化和正交优化得到最佳工艺条件。在此基础上,对盐酸巴氯芬合成反应的动力学进行了初步研究。本论文以对氯苯甲醛和丙二酸二乙酯为原料,在催化剂甘氨酸催化下经水解、酸化和Knoevenagel缩合等反应“一锅法”合成了对氯肉桂酸甲酯。在DBU和TBAB催化作用下,对氯肉桂酸甲酯与硝基甲烷进行Michael加成反应得到3-硝基甲基对氯肉桂酸甲酯,并在体积比为1:1的冰乙酸与2M盐酸的混合酸溶液中水解得到3-硝基甲基-3-对氯苯基丙酸,该中间体经HCOONH4-Pd/C体系还原,最后酸化处理后得到最终产物盐酸巴氯芬。通过熔点、红外和核磁等检测手段表征了各步反应中间体和最终产物。在盐酸巴氯芬的合成反应动力学研究中,建立了盐酸巴氯芬合成反应的拟均相动力学模型。在考查的温度范围内(30~50℃),反应级数n≈2,该步合成反应可近似看作为二级反应;根据Arrhenius方程,经过线性拟合得反应速率方程为:rA=49.314exp(-2139.9/T)CA2,并得到该反应的表观活化能Ea和指前因子A分别为17.79×103J·mol-1和49.314mL·mg-1·h-1。
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