【摘 要】
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背景胰腺癌是常见的消化道恶性肿瘤,发病率在国内外呈明显上升趋势,其恶性程度极高,晚期胰腺癌治疗上没有明确靶点,预后极差。盐酸安罗替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂,主要作用途径为抑制肿瘤新生血管的生成,具有广泛的抗肿瘤作用,但当前有关盐酸安罗替尼治疗胰腺癌相关的研究相对较少。本课题组前期研究已证实盐酸安罗替尼能明显抑制胰腺癌细胞体外存活及体内成瘤能力,但其具体机制尚未明确。目的通过数据挖掘等生物
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背景胰腺癌是常见的消化道恶性肿瘤,发病率在国内外呈明显上升趋势,其恶性程度极高,晚期胰腺癌治疗上没有明确靶点,预后极差。盐酸安罗替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂,主要作用途径为抑制肿瘤新生血管的生成,具有广泛的抗肿瘤作用,但当前有关盐酸安罗替尼治疗胰腺癌相关的研究相对较少。本课题组前期研究已证实盐酸安罗替尼能明显抑制胰腺癌细胞体外存活及体内成瘤能力,但其具体机制尚未明确。目的通过数据挖掘等生物信息学的方法初步探讨盐酸安罗替尼抗胰腺癌作用的相关机制,并筛选出盐酸安罗替尼抗胰腺癌作用可能的关键靶点。方法（1）通过GEO数据库,挖掘包含“盐酸安罗替尼与对照处理胰腺癌细胞”RNA-seq数据的数据集;GEO2R工具在线观察数据集各样本的均一性,确保分析结果可信。（2）通过Cluserprofiler包及EXCEL软件筛选显著差异表达基因。（3）通过Clusterprofiler及ggplot2包对显著差异表达基因行GO及KEGG pathway分析。（4）通过STRING数据库构建显著差异表达基因的PPI（蛋白质互作网络）图,并通过Cytoscape软件分析出关键模块。（5）Real Time RT-PCR检测盐酸安罗替尼处理胰腺癌细胞系PANC-1后关键模块基因m RNA丰度的变化。（6）Western blot法检测盐酸盐酸安罗替尼处理胰腺癌细胞As PC-1、PANC-1后关键模块蛋白表达的影响。（7）通过Auto Dock Tools-1.5.6软件及pubchem、PDB数据库构建盐酸安罗替尼与关键模块蛋白的对接模型并进行结合能分析。结果（1）挖掘到包含盐酸安罗替尼处理胰腺癌细胞系PANC-1的数据集1个—GSE163574,数据集各样本间数据均一性良好。（2）以“|log FC|≥1.4且adj.p≤0.05”为条件,筛选到BCL2A1等189个显著差异表达基因（differentially expressed genes,DEGs）。（3）GO分析显示,189DEGs主要富集在上皮细胞迁移、细胞外基质行成和转录调控等生物过程上;KEGG pathway分析显示,189DEGs主要与脂质和动脉粥样硬化、m TOR信号通路、动物自噬等相关。（4）构建189DEGs蛋白质互作网络图,筛选到6个关键子模块,选定BCL2A1、CXCL8、CCL20、TIMP2等蛋白为关键模块蛋白。（5）Real Time RT-PCR实验结果显示,盐酸安罗替尼可以上调BCL2A1、CXCL8、CCL20等基因在PANC-1细胞中的m RNA转录丰度（P≤0.05）,而TIMP2m RNA无明显变化。（6）盐酸安罗替尼可以下调BCL2A1、CXCL8、CCL20、TIMP2等基因编码的蛋白在As PC-1、PANC-1细胞中的表达。（7）构建了盐酸安罗替尼与BCL2A1、CXCL8、CCL20、TIMP2等蛋白的分子对接3D模型,结合能分析显示盐酸安罗替尼主要通过氢键同BCL2A1、CXCL8、CCL20、TIMP2蛋白结合,且对接情况良好。结论盐酸安罗替尼通过上皮细胞迁移、细胞外基质行成和m RNA转录等多种生物过程发挥抗胰腺癌作用。盐酸安罗替尼抗胰腺癌作用与CCL20、TIMP2、BCL2A1和TIMP2基因编码的蛋白质相关。
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