疟疾目前依然是非常严重的人类虫媒传染病。据世界卫生组织(WorldHealthOrganization，WHO)2010发布的报告，2009年约有78万人死于疟疾。疟疾持续存在并广泛流行的关键问题在于疟原虫对抗疟药物和蚊媒杀对虫剂的耐受性。同时由于我们对寄生虫与宿主反应及致病机理缺乏了解，也使得很多病人无法得到及时有效的救治。为了更好的研究疟疾的致病和抗药性的分子基础，我们建立了啮齿类疟原虫的动物模型。啮齿类疟原虫易于实验室传代保种，同时具备多种与人疟相类似的生物学表型（毒力和致死性、网织红细胞选择性、抗药性等）。这些特征使得啮齿类动物疟原虫成为疟疾研究中的重要手段。在此我们完善了约氏疟原虫遗传杂交的方法，建立约氏疟原虫微卫星遗传图谱并依托此遗传图谱来研究约氏疟原虫配子体和卵囊发育以及药物抗性等机理。　　 疟原虫经常会因在脊椎动物宿主内连续传代失去蚊媒感染能力而不能用于遗传杂交，本研究首先探索了一种恢复和改善网织红细胞依赖型亲本蚊传能力的实验方法，使已丧失传蚊能力的虫株能成功完成蚊期的有性增殖和发育，并产生具有感染力的子孢子。　　 获得大量独立的重组杂交子代是我们进行疟原虫遗传杂交分析的前提。亲本蚊传能力、杂交亲本比例以及稀释化克隆效率等因素都会影响到重组杂交子代的获得。因此，我们还研究并分析了影响杂交实验的诸多因素，从而大大提高了获得重组子代的机率。　　 约氏疟原虫遗传连锁图谱的建立为完成约氏疟原虫基因组序列拼接、功能基因识别和基因定位创造了条件。我们以三组约氏疟原虫遗传杂交得到的75个独立的重组克隆子代为基础构建了约氏疟原虫第一张高分辨率的遗传连锁图谱，将隶属于各染色体上的遗传标记聚类成14个连锁群，并将一些序列重叠群contigs精确定位到相应的染色体上。约氏疟原虫遗传重组单位为39.7kb/cM，大于以往报道的恶性疟原虫和夏氏疟原虫遗传重组单位，这也说明约氏疟原虫重组交换率较低。　　 在疟原虫生活周期中，配子体介导了疟原虫从人到蚊媒的发育和增殖;针对此阶段的传播阻断疫苗可以阻断蚊媒将疟原虫从一个宿主传播到另一个宿主。因此，探究疟原虫配子体分化和卵囊发育机制将为传播阻断疫苗设计和控制疟疾传播提供重要的理论基础。文中我们探讨了约氏疟原虫原虫率和配子体率与蚊媒传播能力（卵囊数量）的关系，并且数量性状基因座位(quantitativetraitlocus，QTL)分析卵囊数量表型显示染色体5和13上有三个座位与约氏疟原虫蚊媒传播能力性状相连锁。然而表型实验中远交系昆明小鼠遗传背景的差异可能使得杂交子代卵囊数量表型发生随机性偏移而影响了QTL分析结果，这也是我们后续的重复实验中需要改进的地方。　　 疟原虫抗药性的增长和扩散是当今疟疾控制中面对的重要问题。人们在疟原虫的生理特性及分子调控方面取得了很多进展，但是只鉴定出来少量几个与当前使用的药物抗性有关的基因。很多有关啮齿类动物疟原虫抗药机理还有待研究。本文分析了对药物敏感程度不同的约氏疟原虫亲本间杂交产生的35个重组子代的药物耐受表型，发现约氏疟原虫人工筛选的氯喹和甲氟喹抗性不能经有性生殖遗传给子代。这现像值得我们继续研究。　　 约氏疟原虫遗传杂交体系的完善、遗传连锁图谱的构建为我们开展约氏疟原虫基因分型，探索发育调控过程和研究抗药性提供了重要的信息和工具。