随着人们生活水平的不断提高以及人口老龄化,心血管疾病己成为直接危害人们健康的主要疾病之一,其中高血压是最常见的心血管疾病。为此,研究开发安全、疗效好的抗高血压药迫在眉睫,本课题拟对抗高血压手性药物多沙唑嗪(DS)进行研究。DS是一种新型长效且选择性强的α受体阻断剂,它高度选择性地阻断触突后α1肾上腺素能受体,使血管舒张而产生降压作用,并不影响触突前或触突后α2肾上腺素能受体。其优点在于:1、有改善微循环的作用,既能引起阻力血管的扩张,又可引起容量血管的扩张,反射性地抑制或减缓心动过速;2、对血脂代谢有良好的改善作用,能明显降低血浆甘油酯和总胆固醇水平,可降低冠状动脉疾病的易患性和危险性。但是在近期公布的ALLHAT报告中,DS的心血管事件发生率较高,并于2000年停止试验,这样的研究结果使其临床应用和销售额受到极大影响,有鉴于此,导致此事件的原因到底是什么呢?临床上使用的DS是外消旋体,在DS分子中含有一个手性碳原子,存在一对对映体。由于手性药物的对映体之间在生物体内常呈现出不同的药代动力学和药效学行为,为此,本课题拟制备(-)-DS和(+)-DS,探索其在生物体内的生物应答差异,阐明其药代动力学和药效学特征,解释导致上述结果的原因,更好地指导DS临床用药和生产。本文拟对多沙唑嗪单一对映体的制备方法及检测方法进行研究,为探讨其药理作用奠定基础。本文开展的工作有以下三个方面:1.建立了手性中间体1-(1,4-苯并二噁烷-2-羰基)哌嗪(BCP)的化学拆分方法,探讨了溶剂种类、用量对拆分的影响。以L-樟脑磺酸为拆分剂,与BCP盐酸盐反应得到非对映体盐,并将此非对映体盐在甲醇:丙酮(2:1)的混合溶剂中结晶,得到了ee值为100%的(+)-BCP(HPLC法),产率为25%。通过对结晶后母液的处理得到ee值为66%的(-)-BCP(HPLC法)。2.用ee值为100%的(+)-BCP合成了(+)-DS,ee值为98%(HPLC法),比旋光度[α]2D0为+107.6°。将(+)-DS盐酸盐制成单晶,并用X-衍射测定显示:(+)-DS盐酸盐晶体属单斜晶系,空间群为P2(1),晶胞参数a = 12.454(2) A,b = 9.5772(16) A,c = 19.608(3) A,α=90°,β=106.453(3)°,γ=90°,V=2243.0(7) A3,Z=4,F(000)=1024,Dc=1.445 mg.m-3,μ=0.217 mm-1(CCDC号:642052)。确定了(+)-DS的绝对构型为S-构型。3.建立了毛细管电泳手性分离BCP的方法,并同时拆分了DS消旋体。主要考察了不同种类季铵对电渗及分离的影响,其中四甲基氢氧化铵(TMB)能有效控制电渗并提高组分的分离度。与此同时,还考察了pH值、分离电压和磷酸二氢钠浓度因素对分离的影响。使DS及BCP均被分离的条件是:分离电压为20kV,毛细管规格为40cm(有效长度30cm)×50μm i.d.,缓冲液组成为12mmol/Lβ-环糊精,30mmol/L TMB,60mmol/L磷酸二氢钠(pH2.2)。该方法简单、快速,可用于BCP及DS的分离及光学纯度分析。