【摘 要】
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为探讨抑癌基因Pten在铁死亡中的作用及其潜在的机制,为PTEN缺失的肿瘤寻求其潜在治疗靶点。将Pten基因缺失小鼠胚胎成纤维细胞（Pten-/-）与其对照野生型细胞（Pten+/+）用不同浓度的铁死亡诱导剂（Erastin）处理,或在Erastin处理的同时分别加入抗氧化剂N-乙酰-L-半胱氨酸、铁死亡抑制剂ferrostatin-1、坏死性凋亡抑制剂、凋亡抑制剂和自噬抑制剂,用CCK-8法检测
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为探讨抑癌基因Pten在铁死亡中的作用及其潜在的机制,为PTEN缺失的肿瘤寻求其潜在治疗靶点。将Pten基因缺失小鼠胚胎成纤维细胞（Pten-/-）与其对照野生型细胞（Pten+/+）用不同浓度的铁死亡诱导剂（Erastin）处理,或在Erastin处理的同时分别加入抗氧化剂N-乙酰-L-半胱氨酸、铁死亡抑制剂ferrostatin-1、坏死性凋亡抑制剂、凋亡抑制剂和自噬抑制剂,用CCK-8法检测细胞增殖能力,PI染色检测细胞死亡;用流式细胞测量术检测细胞脂质过氧化物、铁离子水平和活性氧水平,组织细胞谷胱甘肽试剂盒检测谷胱甘肽水平;蛋白质免疫印迹检测PTEN、P-AKTs473、AKT、GCLM 蛋白表达水平;RT-qPCR 检测 Gclm mRNA 表达;Erastin处理GCLM敲低组与对照组,用CCK-8法检测细胞增殖能力;CCK-8法检测铁螯合剂地拉罗司和谷胱甘肽清除剂丁硫氨酸-亚砜胺对Pten-/-与Pten+/+细胞的增殖能力;构建小鼠子宫内膜特异性PTEN缺失的原位癌模型。实验结果显示,与对照组相比,Pten-/-细胞对Erastin的耐受性增强（P＜0.05）;Erastin诱导的Pten+/+细胞死亡可以被抗氧化剂和铁死亡抑制剂逆转,不能被坏死性凋亡抑制剂、凋亡抑制剂、自噬抑制剂逆转（P＜0.05）;Erastin处理后,与对照组相比Pten-/-细胞中脂质过氧化物水平（铁死亡检测指标）降低（P＜0.05）,这些结果表明PTEN缺失能减弱细胞对铁死亡的敏感性。在机制上我们发现,与对照组相比Pten-/-细胞中谷胱甘肽水平升高（P＜0.05）,GCLM的mRNA和蛋白水平升高（P＜0.05）;Pten-/-细胞中敲低GCLM能增加细胞对Erastin的敏感性（P＜0.05）,与对照组相比Pten-/-细胞中活性氧和铁离子水平（铁死亡检测指标）升高（P＜0.05）。地拉罗司和丁硫氨酸-亚砜胺选择性抑制Pten-/-细胞的增殖能力;小鼠子宫内膜特异性PTEN缺失导致子宫内膜癌发生。综上所述,PTEN能够通过抑制GCLM表达来升高细胞内脂质过氧化水平从而促进铁死亡发生,地拉罗司和丁硫氨酸-亚砜胺选择性抑制PTEN缺失小鼠胚胎成纤维细胞的增殖,成功建立子宫内膜特异性PTEN缺失小鼠原位癌模型,将为临床精准治疗PTEN缺失子宫内膜癌提供科学依据和实验基础。
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