癫痫是一种复杂的慢性脑部疾病,以长期反复发作和所累及的中枢神经生物学异常为主要特征。α-细辛醇是中药石菖蒲活性成分α-细辛醚在体内的核心代谢物之一,其抗癫痫活性强且毒副作用低,具有成为一种新型抗癫痫药物的潜力,但其作用机制有待更为深入地研究。本论文首先对α-细辛醇的抗癫痫效用进行评价,再结合基于NMR代谢组学方法考察癫痫发生发展的动态过程以及α-细辛醇干预癫痫大鼠的代谢模式,从代谢水平监测癫痫发作过程筛选生物标志物,阐释α-细辛醇抗癫痫的分子机制,在以中药为源泉将α-细辛醇开发成抗癫痫新药方面具有重要意义。(1)给予大鼠隔天腹腔注射PTZ亚惊厥剂量(35mg/kg)29天,依据神经行为学、脑电图、脑内神经递质水平和组织病理学对癫痫模型进行评价;α-细辛醇(50 mg/kg)灌胃给药后能够显著降低癫痫发作等级、延长癫痫发作潜伏时间、抑制大脑异常放电、调节神经递质紊乱、保护神经元受损。结果表明,α-细辛醇具有抗癫痫活性,其效用与临床西药苯妥英钠相当、优于传统中成药α-细辛醚。(2)采用基于NMR的代谢组学方法,分析慢性癫痫模型大鼠血浆、尿液和粪提取液在点燃前(Day0)、点燃初期(Day5)、点燃期(Day15)和完全点燃期(Day29)的代谢模式,筛选出与癫痫发生发展过程相关的潜在生物标志物(血浆中24个、尿液中14个、粪样中30个)。主要涉及氨基酸代谢、脂肪酸代谢和能量代谢等过程,推断癫痫疾病的发生发展与能量缺乏、神经炎症、神经毒性以及线粒体功能异常有关。(3)采用基于NMR的代谢组学方法,分析药物(α-细辛醇、α-细辛醚和苯妥英钠)干预PTZ诱导癫痫大鼠血浆、尿液、粪提取液和脑组织提取物的代谢模式,发现三种药物均可使癫痫大鼠的代谢水平向正常动物回调,但是α-细辛醇的调节作用不同于α-细辛醚和苯妥英钠。共有6条代谢途径与α-细辛醇抗癫痫作用相关度较高,依次为丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢,D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代谢,酮体代谢,甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢,苯丙氨酸代谢,烟酸和烟酰胺代谢。表明α-细辛醇通过调节兴奋性与抑制性神经递质平衡、改善线粒体功能、强化脑组织能量代谢,以及提高烟酰胺的水平降低谷氨酸毒性发挥抗癫痫作用。