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五味子是木兰科植物五味子Schisandra chinensis（Turcz.）Baill.的干燥成熟果实。木脂素是五味子中主要的活性成分。有研究表明,五味子木脂素可用于改善认知功能和治疗神经退行性疾病,但其作用机制尚未十分清楚。本课题组前期进行了五味子木脂素入血成分及其对阿尔兹海默症（AD）大鼠血浆中神经递质影响的研究,并从血浆代谢组学和尿液代谢组学的角度阐述了木脂素治疗阿尔兹海默症的作用机制。因此,本论文在前期工作基础上,从粪便代谢组学、体外肠内菌代谢、药效学和药代动力学几个方面,对五味子木脂素治疗阿尔兹海默症的物质基础和多糖对木脂素吸收代谢的影响进行了深入的研究,为五味子治疗阿尔兹海默症作用机制研究提供了科学依据。具体研究内容和结果如下:1.五味子木脂素治疗阿尔兹海默症的粪便代谢组学研究建立Aβ25-35诱导的大鼠AD模型,并通过Morris水迷宫实验、生化试验、病理学实验、HE染色及免疫组化实验,评价五味子木脂素对AD大鼠的保护作用。基于UPLC-Q-TOF-MS和UPLC-TQ-MS技术,针对粪便样本,采取非靶向与靶向代谢组学结合的方法,探讨了五味子木脂素对AD模型大鼠的调节作用。结合多元统计分析,筛选具有显著差异的潜在生物标记物,并进行通路分析。共鉴定出19个与AD疾病相关的潜在生物标志物,涉及的代谢通路有:胆汁酸代谢、能量代谢、亚油酸代谢、类固醇代谢、维生素代谢、花生四烯酸代谢。胆汁酸的靶向定量结果显示,五味子木脂素可以使AD大鼠粪便中甘氨去氧胆酸（GDCA）、脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）含量显著降低,使胆酸（CA）、甘胆酸（GCA）、牛磺胆酸（TCA）、熊去氧胆酸（UDCA）、牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）和鹅去氧胆酸（CDCA）含量显著升高,牛磺鹅去氧胆酸（TCDCA）无显著变化,表明五味子木脂素组分通过调节AD大鼠体内多个代谢通路,减轻神经炎症、氧化应激和神经毒性。2.五味子木脂素治疗阿尔兹海默症的药动学与药效学关联分析利用UPLC-TQ-MS技术结合微透析采样技术,检测空白大鼠和AD模型大鼠海马、血浆中与疗效相关的木脂素活性成分和内源性神经递质,比较木脂素在正常大鼠和AD大鼠中的药代动力学差异,并以神经递质含量为药效指标,通过药动学及药效学的关联性分析对五味子木脂素治疗AD大鼠的药效物质基础进行研究。药代动力学结果表明,与正常组大鼠相比,AD组大鼠对五味子木脂素的吸收更好,消除更慢。药动学及药效学的关联性分析结果表明,木脂素活性成分与神经递质之间存在复杂的相互关系,并非简单的线性相关。谷氨酸（Glu）、乙酰胆碱（Ach）、γ-氨基丁酸（GABA）随木脂素活性成分浓度呈顺时针变化,5-羟色胺（5-HT）、天冬氨酸（Asp）、甘氨酸（Gly）、去甲肾上腺素（NE）随木脂素活性成分浓度呈逆时针变化。结果表明,随着木脂素活性成分浓度的变化,ASP、Glu呈下降趋势,5-HT、GABA、Gly和NE呈上升趋势,AD组对五味子木脂素的吸收增加,五味子木脂素可以通过调节AD大鼠脑内神经递质的含量来保护中枢神经系统的功能。3.五味子多糖组分对木脂素组分的肠内菌代谢的影响建立空白大鼠及AD大鼠体外肠内菌代谢模型,利用UPLC-Q-TOF-MS技术对五味子木脂素组分及其代谢物进行分析,并探讨了五味子多糖对五味子木脂素组分体外肠内菌代谢的影响。发现木脂素在鼠源肠内菌群中的代谢趋势基本相同,呈先下降后上升再大幅度下降的趋势,木脂素在AD组的代谢速度要高于空白组,共鉴定出23种代谢产物。在空白组,多糖能减缓五味子醇乙、五味子甲素、五味子乙素、戈米辛K1、戈米辛G、当归酰戈米辛Q的代谢,加快戈米辛E、戈米辛D、苯甲酰戈米辛H的代谢,对五味子醇甲无显著影响;在AD组,多糖能加快戈米辛E、戈米辛D、苯甲酰戈米辛H的代谢,其余木脂素组分未发现显著影响。研究结果表明,五味子木脂素在鼠源肠内菌群中可产生代谢,而五味子多糖能影响五味子木脂素在肠内菌群中的代谢速率,提示五味子多糖可能影响肠道对五味子木脂素的吸收。4.五味子多糖组分对木脂素组分的药动学过程的影响利用UPLC-TQ-MS技术,对比分析五味子多糖影响下,五味子木脂素入血的主要成分在正常大鼠体内的药动过程。结果表明,多糖促进了正常大鼠对五味子乙素、五味子甲素、戈米辛E、戈米辛K1、五味子醇甲、戈米辛G、苯甲酰戈米辛H、戈米辛D的吸收,延长了戈米辛E、戈米辛K1、五味子甲素、五味子醇乙在大鼠体内的药效时长,加速了对五味子乙素的吸收,增加了五味子醇乙、五味子乙素、五味子甲素、戈米辛E、戈米辛K1、五味子醇甲、戈米辛G、苯甲酰戈米辛H、戈米辛D的生物利用率。说明五味子多糖可能通过促进五味子木脂素的吸收,从而提高药效作用。综上所述,本文采用多种现代技术手段,首先探讨了五味子木脂素对AD模型大鼠代谢通路的调节作用和药效作用机制,阐明了五味子木脂素治疗AD大鼠的药效物质基础,其次从木脂素的体内外过程进一步探讨了五味子中另一活性成分多糖对木脂素吸收代谢的影响,为阐明五味子治疗AD的作用机制提供了科学依据。