CHOP、GRP78在上皮性卵巢癌中表达的意义

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目的:通过生物信息学方法分析卵巢癌、腹水癌细胞基因芯片数据集,了解肿瘤发生转移机理以及寻找新的靶向治疗点。方法:本研究通过基因表达综合数据库(Gene Expression 0mnibus,GEO)中检索数据集,并对筛选出含卵巢癌组织、卵巢癌腹水细胞数据集中的差异基因进行共表达分析。随后采用GO富集分析和《京都基因与基因组百科全书》(Kyoto Encyclopedia Genomes,KEGG)富集分析方法对差异表达基因进行生物学信息相关分析。结果:从GEO中筛选出GSE73064,GSE73091(包括8例卵巢癌癌组织和8例卵巢癌腹水癌细胞)作为数据集,确定了624个DEG,其中314个被上调,而310个被下调。DEG被富集到纤维蛋白结果、受体配体活性、信号转导受体激活剂等565个不同的GO子集及toll样受体信号通路、趋化因子信号通路、内质网中的蛋白质加工等、ECM-受体相互作用等信号通路上。选择P<0.01的显著DEGs行DEGs PPI网络寻找基因间的相互关系,随后通过R语言对PPI网络中的基因计算每个基因节点邻接节点的数目,共包含106个节点和41个边。选择节点较多的基因为关键基因,鉴定出20个关键基因,为ADCY5、GNG2、BDKRB1、CCL25、TAS2R1、P2RY4、TAS2R10、DLL4、F2RL1、PRKCB、ARSI、ELTD1、ENTPD3、GBGT1、GSTO1、GUCY2F、IRAK3、SCNN1B、HSF1、TLR6。通过Uniprot对关键基因进一步分析,发现HSF1具有参与细胞对未折叠蛋白反应的功能。腹水具有供氧不足、营养缺乏、代谢产物积累的特点,缺氧、低PH值的应激可以引起内质网应激反应,当发生应激反应时,HSF1通过发生去乙酰化作用,减轻了内质网应激,保护和促进应激细胞的恢复,促进细胞的发展。结论:通过基因表达综合数据库中卵巢癌、腹水癌细胞的芯片数据分析筛选出关键基因,再通过对关键基因得到功能分析,结合肿瘤微环境的特点,我们认为HSF1可能与卵巢癌发生腹水转移密切相关,其参与调节的内质网应激可能成为潜在的治疗靶点。目的:探索GRP78、CHOP两者的表达情况与卵巢浆液性腺癌的临床病理特征以及预后的相关性。方法:选取我院2016年7月至2017年12月40例行初始肿瘤细胞减灭术的卵巢浆液性腺癌患者以及30例卵巢浆液性囊腺瘤患者的术后病理蜡块。所选择病理蜡块最初HE染色已证实取材的准确性,采用免疫组织化学法(immunohistochemistry,IHC)检测GRP78、CHOP在卵巢良恶性肿瘤组织中的表达情况。根据卵巢癌患者的年龄,细胞分化程度,肿瘤临床分期,是否有淋巴结转移、腹水形成、发生盆腔转移、盆腔外转移、总生存时间等临床病理资料。分析GRP78、CHOP的表达情况与上述临床病理特征资料是否具有相关性。结果:(1)免疫组织化学结果显示:卵巢浆液性腺癌患者组织中GRP7阳性率为77.7%,卵巢浆液性囊腺瘤组织中GRP78阳性率为40%,卵巢浆液性腺癌GRP78的阳性率明显高于卵巢浆液性囊腺瘤,二者差异具有统计学意义(P=0.001);卵巢浆液性腺癌患者组织中GRP78阳性率与肿瘤临床分期(P=0.001)、淋巴结转移(P=0.021)、盆腔转移(P=0.029)、盆腔外转移(P=0.006)等具有相关性,发现肿瘤临床分期越晚、有淋巴结转移、盆腔转移、盆腔外转移的卵巢浆液性腺癌患者的GRP78的阳性率越高,尚未发现GRP78蛋白在卵巢浆液性腺癌组织中的表达与患者年龄、腹水形成、细胞分化程度等临床病理特征有关(P>0.05);卵巢浆液性腺癌患者组织中CHOP阳性率为37.5%,明显低于卵巢浆液性囊腺瘤患者组织CHOP阳性率(66.7%),差异有统计学意义(P=0.016);卵巢浆液性腺癌患者组织中CHOP阳性率与淋巴结转移(P=0.041)、盆腔外转移(P=0.041)具有相关性,研究发现有淋巴结转移、盆腔外转移的卵巢浆液性腺癌患者的CHOP的阳性率越高,尚未发现CHOP蛋白在卵巢浆液性腺癌组织中的表达与患者年龄、腹水形成、细胞分化程度、肿瘤临床分期、盆腔转移等临床病理特征有关(P>0.05)。(2)相关性分析表明GRP78及CHOP在卵巢浆液性腺癌中的表达不具有相关性(rs=0.170,P<0.294)。(3)单因素分析结果显示:肿瘤临床分期、淋巴结转移、腹水形成、盆腔外转移与卵巢浆液性腺癌患者的预后有关(P<0.05),未发现GRP78、CHOP表达情况与卵巢癌浆液性腺癌患者的预后有关。将单因素分析的结果进一步进行Cox多因素分析,结果显示肿瘤的临床分期、盆腔外转移是卵巢癌的独立预后因素。结论:GRP78在卵巢癌中表达增高,在卵巢癌转移患者中的表达增高,提示GRP78在卵巢癌转移的发生发展中起重要作用。CHOP在卵巢癌中虽低表达,但在有淋巴结转移、盆腔外转移患者中高表达,也说明其在卵巢癌的侵袭、转移中扮演一个重要角色,目前机制不明,仍需我们进一步分析研究。检测GRP78、CHOP的表达可为卵巢癌治疗寻找到新的治疗靶点具有重要作用。它可改变目前卵巢癌治疗的局限性。
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