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目的:腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase,AMPK）是细胞内的重要代谢调节酶,对炎症有着显著的调节作用。尽管AMPK激活剂的抗炎作用在实验研究中已被证实,但内源性AMPK在炎症性疾病中的病理意义仍不清楚。本研究探讨内源性AMPK磷酸化状态及其在脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）诱导的致死性炎症中的潜在作用和机制。方法:雄性BALB/c小鼠腹腔注射LPS诱导急性肺损伤和重症炎症模型。为探讨不同剂量的LPS（0mg/kg,10mg/kg,20mg/kg）腹腔注射后,肺组织中AMPK的磷酸化状态,3 h后处死小鼠取肺组织,免疫印迹分析测定肺组织中AMPK、乙酰CoA羧化酶（acetyl-CoAcarboxylase,ACC）及其磷酸化水平。为评价AMPK在炎症损伤中的潜在作用,AMPK激活剂A-769662（30mg/kg）用于治疗LPS（20mg/kg）暴露的小鼠,LPS注射前30分钟给予注射A-769662。3 h或18 h后处死小鼠,取血浆和肺标本用于下一步实验。AMPK激活剂A-769662对于LPS暴露小鼠的死亡率,每6小时评估存活率至少7天。为进一步研究AMPK在炎症性损伤中的潜在性机制,自噬抑制剂3-MA（15mg/kg）,mTOR的激活剂3-BDO（100mg/kg）,ULK1的抑制剂MRT68921（50mg/kg）,分别与AMPK激活剂A-769662联合应用,并于18小时后处死小鼠,采集血浆和肺标本进行下一步实验。HE染色观察肺组织形态学变化。ELISA法检测血液中IL-6的水平。Western blot法检测肺组织中AMPK,磷酸化AMPK(Thr172),β肌动蛋白,ACC,磷酸化ACC(Ser79),ULK1,磷酸化ULK1(Ser757),4E-BP1,磷酸化4E-BP1,p70S6K1,磷酸化p70S6K1,LC3,p62的蛋白水平。结果:本研究实验结果表明,LPS剂量依赖性地降低AMPK及其靶蛋白ACC的磷酸化水平。AMPK激活剂A-769662激活AMPK后可以抑制LPS诱导的炎症介质白细胞介素6（Interleukin-6,IL-6）的升高,同时减轻肺的组织病理学异常并改善小鼠的生存率。用A-769662治疗恢复了LPS对自噬的抑制作用,而自噬抑制剂3-MA逆转了A-769662对肺损伤的抗炎保护效应。AMPK激活剂A-769662抑制LPS诱导的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的激活,而联合应用mTOR活化剂3-BDO消除了A-769662的抗炎保护效应及其对ULK1磷酸化的抑制作用。ULK1抑制剂MRT68921同样也去除了AMPK激活剂A-769662的抗炎保护效应。结论:以上数据表明,LPS诱导的AMPK失活可能减弱对mTOR和ULK1介导的自噬的抑制作用,这些可增强LPS诱导的炎性损伤,这可能是采用AMPK激活剂防治炎症损伤的重要发病学基础。