【摘 要】
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疾病早期筛查和快速诊断可以帮助患者及早发现病症,辅助判断最佳的治疗时机,制定个性化治疗方案,为实时监测、预后判断、疗效评估提供大量有效信息。目前,对于疾病生物标志物的高灵敏度、高特异性检测已逐渐替代传统侵入式检测手段如活体切片、影像检查等。生物标志物是一类存在于血液、体液或生物组织中可以作为信号分子反映疾病起始和发展的生物化学物质,包括核酸（DNA或RNA）、蛋白质（酶或受体）、糖、小分子代谢物、
【机 构】
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中国科学院大学(中国科学院宁波材料技术与工程研究所)
【出 处】
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中国科学院大学(中国科学院宁波材料技术与工程研究所)
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疾病早期筛查和快速诊断可以帮助患者及早发现病症,辅助判断最佳的治疗时机,制定个性化治疗方案,为实时监测、预后判断、疗效评估提供大量有效信息。目前,对于疾病生物标志物的高灵敏度、高特异性检测已逐渐替代传统侵入式检测手段如活体切片、影像检查等。生物标志物是一类存在于血液、体液或生物组织中可以作为信号分子反映疾病起始和发展的生物化学物质,包括核酸（DNA或RNA）、蛋白质（酶或受体）、糖、小分子代谢物、细胞因子、激素、甚至于整个细胞等,尤其对于恶性肿瘤的风险预测、分类、实时监控、治疗预后等具有极其重大的理论研究价值和应用前景。因此,开发新一代快速、便携、低成本、高灵敏度和高特异性的方法用于生物标志物的检测已成为各大领域的研究热点。核酸生物传感器是一类以核酸（DNA）作为识别元件,利用其对于靶物质的高特异性结合触发一系列生物化学反应,并借助核酸构象改变或信号放大策略,以颜色、荧光、电化学、光热信号等作为输出信号达到高灵敏度检测、细胞成像等目的的传感器。然而,大部分基于DNA作为探针的核酸传感器存在一系列应用瓶颈,如制备成本高、灵敏度低、错检率高、检测时间长、检测设备要求高、受环境影响大、探针易降解等。针对以上问题,本论文围绕利用稳定性高、亲和力强、序列选择性强的肽核酸（PNA）探针,研究了基于PNA探针的生物传感器的构建方法,同时探究了其在疾病标志物检测方面的应用潜能,主要研究内容概述如下:（1）虽然目前已有不少基于PNA探针的生物传感器被成功开发并投入实际应用,但其复杂的探针修饰及标记过程大大提高了检测的成本与人力,以荧光、电化学信号等作为输出信号的传感器又需借助大型精密仪器,限制了其实际应用范围。本工作基于一种菁染料Di SC2（5）能非共价嵌入PNA/DNA双链结构中并发生颜色变化的现象,利用成熟的多肽固相合成技术设计并合成功能化PNA探针,成功将PNA探针作为识别元件构建一种可用于检测活性蛋白质的通用型比色核酸生物传感器,并且以凝血酶为例,借助核酸适体（aptamer）实现了对血清样品中凝血酶的灵敏、可视化检测,同时探究了Di SC2（5）染料分子嵌入PNA/DNA双链结构中的显色机理。（2）本工作首先设计并合成了一条富含嘌呤的PNA探针,通过荧光分子信标技术证实PNA可与两条富含嘧啶的DNA链通过Watson-Crick碱基配对和Hoogsteen碱基配对形成稳定的PNA-DNA2三螺旋结构,首次发现了PNA有别于bis PNA/DNA的另一种杂合方式。菁染料Di SC2（5）作为PNA/DNA双链的颜色指示剂,进一步探究其对PNA-DNA2三螺旋结构的显色效应。与PNA/DNA相比,菁染料Di SC2（5）分子在三螺旋结构中的聚集状态更加稳定。结合以上研究结果,本工作成功利用PNA-DNA2三螺旋结构构建比色核酸传感器,实现了对于高同源性短链肿瘤基因标志物如mi RNA-21的灵敏、高效、便捷、快速、高特异性检测。（3）PNA由于其特殊的骨架结构而具备高度生物稳定性和热稳定性,不易被核酸酶、多肽酶及蛋白酶降解。利用这一特性,本工作将PNA与S1核酸酶相结合,探究ss PNA、PNA/DNA与复合纳米材料氯化血红素-单壁碳纳米管（hemin-SWCNTs）之间相互作用及其调控纳米材料所造成的聚沉效果差异,并利用复合纳米材料对TMB显色底物的催化活性（纳米酶）,将单核苷酸多态性差异转化为颜色信号,开发了一种高特异性检测SNP的方法。研究发现引入PNA/S1酶可有效提高该传感器对于单碱基错配靶标的检测灵敏度和肉眼辨别力,为基于PNA与纳米复合材料相互作用的生物传感器用于疾病快速检测提供了新型设计策略。
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