盐酸肼屈嗪、拉米夫定和左旋薄荷酰胺的合成

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本文由以下三部分组成:Ⅰ盐酸肼屈嗪的合成Ⅱ拉米夫定的合成Ⅲ薄荷酰胺的合成第一部分:盐酸肼屈嗪,其化学名称为1-肼基-2,3-二氮杂萘,是一种速效降压药,同时也是一种原料药,很早就已经上市了,但由于存在严重的副作用,逐渐被淘汰。2006年有项医学研究发现,肼屈嗪和单硝酸异山梨酯联用,可以保留药效,消除副作用,故重新被重视使用。本文对盐酸肼屈嗪作了简单的介绍,重点比较了盐酸肼屈嗪的几种合成方法,进行了大量的对比试验和改进,得到一种最适合工业生产的合成路线。本文以邻氰基苯甲醛为原料,采用一锅法,一步反应得到最终产物—盐酸肼屈嗪。该路线不仅简化了反应步骤,同时对反应溶剂、反应温度、反应液pH值、催化剂以及投料比进行了研究,得到了最优的反应条件。改进了后处理方法,使主要成本从溶剂转移到原料上,从而降低了反应成本,提高了产品的收率和纯度。这样得到的工艺路线,具有原料易得、成本低、收率较高、操作简单和产品纯度较高等优点,而且适合工业上大规模的生产。产品结构经1HNMR、IR验证。第二部分:拉米夫定,其化学名称为:(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮,是由加拿大Biochem Pharma公司研制的核苷类抗病毒药,具有作用强、使用安全、不良反应少等特点,是治疗不同类型的乙型病毒性肝炎的新选择,由英国Glaxo Wellcome公司于1995年首次在美国上市,临床用于治疗慢性乙型肝炎。本文对拉米夫定作了简单的介绍,对比了多种合成路线,对以前的方法进行了大胆的改进。本文以(2R,5R)-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1’R,2’R,5’R)-薄荷酯为原料,经氯代、耦合、水解、无水还原得到最终产物。本文采用苯甲醛保护胞嘧啶,从而使六甲基硅氮烷的用量大大减少,进而减少了硅氮烷的影响。同时优化了反应条件,解决了反应溶剂的回收问题,是一条具有原料易得,经济效益较高的工艺路线。产品结构经1HNMR,13CNMR和MS验证。第三部分:清凉剂左旋薄荷酰胺ws-3,其化学名称为:N-乙基-L-薄荷基甲酰胺,WS-3(薄荷酰胺)由于其独特的凉味效果而受到人们的重视。本文参照以前的合成路线,对薄荷酰胺ws-3的合成路线进行了改进,L-薄荷醇先经固体光气氯代,生成氯代薄荷醇,再和氰化钠反应制得L-薄荷腈,水解得到薄荷酸,再在N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)的存在下与乙胺反应得到最终产物。
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