研究开发新药,必须对药品质量进行详细研究,并制订合理的质量标准,以保证药品安全、有效、质量可控。吡咯烷二硫代氨基甲酸铵作为科技部重大新药创制专项,对药品进行质量控制是保证药品安全有效的基础和前提。为达到控制质量的目的,需要多角度、多层面来控制药品质量,即对药物进行多个项目测试,来全面考察药品质量。药物的稳定性试验是通过考察药物在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律,为药品在生产、贮存、包装、运输、以及临床使用提供科学依据,同时通过试验建立药品的有效期。本课题从质量研究和稳定性研究两个方面对吡咯烷二硫代氨基甲酸铵原料药的质量进行控制,并制订其质量标准草案,为吡咯烷二硫代氨基甲酸铵的质量标准制订提供依据。一、吡咯烷二硫代氨基甲酸铵质量研究本课题建立了吡咯烷二硫代氨基甲酸铵原料药质量研究方法。主要从性状、鉴别、检查和含量测定四个方面对毗咯烷二硫代氨基甲酸铵原料药进行质量研究。性状主要考察外观性状、引湿性和溶解度,试验结果表明吡咯烷二硫代氨基甲酸铵原料药为白色至类白色疏松状粉末,有氨气味,味微苦,略具引湿性,在甲醇、水中溶解,在无水乙醇中微溶,在乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚中不溶。分别通过化学法、紫外光谱(UV)法、红外光谱(IR)法和高效液相色谱(HPLC)法结合标准品对照进行定性鉴别,结果表明化学法显示巯基的特征化学反应,吡咯烷二硫代氨基甲酸铵标准对照品和原料药具有相同的光谱特征,吡咯烷二硫代氨基甲酸铵标准对照品与原料药的红外吸收图谱一致,高效液相色谱图中供试品主峰和对照品主峰的保留时间一致。这四种鉴别方法专属性强,灵敏度高,操作简便,重复性好。检查项分别考察了溶液的澄清度与颜色、酸度、有关物质、有机溶剂残留、干燥失重、水分检查、炽灼残渣、重金属和砷盐等。结果表明,吡咯烷二硫代氨基甲酸铵原料药水溶液澄清、无色；本品水溶液pH在6.50-7.00范围内,在255nm和278nm波长处有最大紫外吸收；有关物质检查中单个杂质均低于0.3%,有机溶剂残留检查中的有机溶剂甲醇、乙醚和异丙醚均在限度范围内,并进行了方法学研究；水分测定结果表明吡咯烷二硫代氨基甲酸铵原料药中的水分含量为5.60%～6.20%；干燥失重结果表明,本品在室温减压干燥减湿重量为2.00%-2.60%；炽灼残渣检查结果表明,本品高温炽灼后的残渣为0.015%～0.035%；重金属不超过百万分之二十；砷盐检查结果表明,砷盐不超过0.0001%,符合规定。本课题采用质量平衡法对吡咯烷二硫代氨基甲酸铵的对照品进行了标化,供含量测定用。吡咯烷二硫代氨基甲酸铵原料药的含量测定采用高效液相色谱法进行测定,并进行了方法学研究,方法可行。根据测定结果,拟定吡咯烷二硫代氮基甲酸铵原料药按干燥品计算,含量不得少于99.0%。二、吡咯烷二硫代氨基甲酸铵稳定性研究1.影响因素试验分别在高温、高湿和强光照射下考察吡咯烷二硫代氨基甲酸铵原料药在不同时间段的稳定性,分别在第5天和第10天取样检测。目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及其可能的降解途径与降解产物,为药物生产、包装、贮存和建立降解产物分析方法提供科学依据。从试验结果可以看出,吡咯烷二硫代氨基甲酸铵原料药在上述条件下吸湿很明显,水分增加量很大,尤其是在高湿及高温条件下,含量严重下降。2.加速试验本试验考察吡咯烷二硫代氨基甲酸铵原料药固体粉末在试验期间第1个月、2个月、3个月和6个月,在温度25℃±2℃、相对湿度75%-5%的条件下放置6个月的稳定性。目的是通过加速药物的化学或物理变化,探讨药物的稳定性,为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资料。本试验按水分、样品含量以及有关物质分析等项目进行检测,结果表明,吡咯烷二硫代氨基甲酸铵原料药固体粉末在温度25℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月稳定。3.长期稳定性试验长期稳定性是在接近药物的实际贮存条件下进行的稳定性考察,目的是为制订药物的有效期提供依据。本试验把3批毗咯烷二硫代氨基甲酸铵原料药在温度6℃±2℃,相对湿度为60%-±10%的条件下放置9个月,分别于0个月、3个月、6个月和9个月取样,按水分、样品含量以及有关物质分析项目进行检测。结果表明,吡咯烷二硫代氨基甲酸铵原料药固体粉末在温度6℃±2℃,相对湿度为60%±10%的条件下放置9个月稳定。根据上述试验结果,PDTC原料药应在遮光、密封、4-8℃条件下保存,此条件下的药品有效期暂定为24个月。