背景抽动-秽语综合征(Tourette’s syndrome, TS)是一种好发于儿童,以无意识的、无目的的、反复的运动性或声音性抽动为特征的慢性神经精神性疾病。发病率在儿童、青少年群体中较高,约0.4-3.8%。临床表现为头面、躯干及四肢不自主的抽动,喉部发出奇异叫声或骂詈不避亲疏。抽动症状有不规则的发作间歇期,可因转移注意力而减轻,睡眠时症状消失,压力过大、精神紧张时症状加重。除抽动症状外,常常伴有强迫(Obsessive-compulsive disorder,OCD)、多动、冲动及注意力缺陷症状,其中强迫障碍发生率为50%。TS及伴发的OCD症状交替出现,反复发作,迁延不愈,严重影响着处于生长发育阶段儿童及青少年的生活和学习。因此,尽早采取安全有效的干预措施和治疗方法具有十分重要的意义。长期以来,典型性抗精神病药物(氟哌啶醇、哌咪清、氟奋乃静等)常作为治疗TS的标准疗法,尤其是氟哌啶醇常作为第一选择。但长期应用后的副作用,如嗜睡、镇静、乏力、头昏、椎体外系反应(如肌张力障碍、静坐不能、帕金森氏病样震颤)等,让许多患者无法忍受。近年来,应用非典型抗精神病药物(如利哌酮、喹硫平、奥氮平等)已经成为TS治疗的一种新趋势,临床疗效不稳定,而且具有一定的副作用,如镇静、体重增加、抑郁等。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(Selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI),如氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明等,主要用于TS伴发OCD的治疗。宁动颗粒是根据导师多年来治疗TS的验方采用现代科学工艺研制的中药复方制剂。动物实验表明,宁动颗粒对阿朴吗啡(Apomorphine, Apo)诱导的TS大鼠模型的刻板活动具有明显抑制作用。但宁动颗粒治疗TS及伴发OCD的临床疗效,以及与SSRI类药物疗效比较尚不明确。为此,进行了宁动颗粒和氟西汀治疗TS及伴发OCD的对照临床研究。目的1.探讨宁动颗粒和氟西汀治疗TS及伴发OCD症状的疗效及安全性。2.评价宁动颗粒和氟西汀治疗TS及伴发OCD的相对价值。方法将符合诊断标准的66例患者随机分成宁动颗粒组和氟西汀组各33例。宁动颗粒组予宁动颗粒1g/kg/d；氟西汀组予氟西汀,初始剂量10mg/d,最大剂量60mg/d。既往药物治疗史者,经4周清洗期后给予上述治疗。两组均治疗半年。参照美国耶鲁综合抽动严重程度量表(Yale Global Tic Severity Scale, YGTSS)和耶鲁-布朗强迫量表(Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale, Y-BOCS),分别于治疗前、后,进行综合抽动、强迫障碍严重程度量化评估,以评定疗效。记录不良反应,治疗前、后检测血、尿、大便三大常规,肝肾功能,心电图,体重指数(Body mass index, BMI),以评价安全性。结果1.一般资料在符合诊断标准的66例TS伴发OCD患者中有4例患者治疗过程中退出研究,其中宁动颗粒组1例,氟西汀组3例,在统计分析时将其剔除。两组剩余62例患者在年龄、性别、体重指数、药物治疗史、基线YGTSS积分及Y-BOCS评分方面比较,差异均无统计学意义,具有可比性(P>0.05)。2.抽动评分比较与治疗前总抽动、运动性抽动、声音性抽动评分比较,两组治疗后均显著降低(P<0.01)；宁动颗粒组总抽动和运动性抽动评分降低更显著,较氟西汀组差异具有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；治疗前后声音性抽动评分变化,两组间比较无统计学意义(P>0.05)。3.抽动整体损害评分比较与治疗前抽动整体损害评分相比,两组病例治疗后均明显降低(P<0.01)；治疗前后抽动整体损害评分变化,两组之间比较差异无统计学意义。4.综合抽动总有效率比较宁动颗粒组综合抽动抑制总有效率71.9%(23/32)显著优于氟西汀组46.7%(14/30)(P<0.05)。5.两组病例强迫障碍严重程度评分比较与治疗前Y-BOCS评分相比,两组治疗后均明显降低(P<0.01)；氟西汀组Y-BOCS评分降低较宁动颗粒组更显著(P=0.01)。6.强迫症状好转有效率氟西汀组强迫症状好转有效率为80.0%(24/30)明显优于宁动颗粒组56.2%(18/32)(P<0.05)。7.不良反应宁动颗粒组中出现不良反应者2例,分别为厌食和便秘。氟西汀组出现不良反应者9例,主要表现为恶心、厌食、失眠、焦虑、躁狂等。宁动颗粒组不良反应发生率6.1%(2/33)明显低于氟西汀组30%(9/30)(P<0.05)。两组均未发现肝肾功能损害、心脏毒性和体重指数异常。结论宁动颗粒和氟西汀均能有效改善TS抽动及伴发OCD症状。宁动颗粒抑制TS抽动的疗效优于氟西汀,但氟西汀抑制OCD症状的疗效更显著。宁动颗粒临床应用安全性优于氟西汀。背景抽动-秽语综合征(Tourette’s syndrome, TS)是一种以无意识的、无目的的、反复的运动性或声音性抽动为特征的慢性神经精神性疾病。TS的病因及发病机制目前尚不十分清楚。其发病可能与遗传因素、中枢神经递质失衡、神经生化异常和精神因素等诸多方面有关。目前普遍认为,中枢神经递质失衡在TS发病过程中的起着重要作用。有动物和临床实验表明,TS患者存在多巴胺(Dopamin, DA)系统功能过度活跃。不但中枢DA活性过度,而且有突触后受体超敏感,超敏感的受体引起效应细胞的反应活动过度。我们前期动物实验表明,阿朴吗啡(Apomorphine, Apo)诱导的TS大鼠模型纹状体确实存在DA系统活性增强。在基底神经节-丘脑皮层回路中,5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)系统伴随DA系统,共同控制机体运动、认知、感情。5-HT系统对于脑的高级部位和精神活动方面起着普遍的抑制和稳定作用。临床上应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI)治疗TS有效,尤其是治疗TS伴随强迫障碍(Obsessive-compulsive, OCD)疗效肯定,进一步表明TS在病理生理方面可能存在5-HT能系统功能相对或绝对不足。第一部分临床研究结果显示,宁动颗粒可以有效改善TS抽动症状以及伴发的OCD症状。前期动物实验表明,宁动颗粒可以抑制TS大鼠模型纹状体DA系统活性,但对5-HT系统的影响尚不明确。目的1.探讨TS大鼠模型纹状体5-HT系统变化。2.探讨宁动颗粒对TS大鼠模型纹状体5-HT系统的影响,以进一步明确宁动颗粒治疗TS的作用机制。方法1.研究对象：4周龄雄性Wistar大鼠64只,随机分为4组,每组16只：(1)正常对照组(Control),16只；(2)阿朴吗啡组(Apo),16只；(3)宁动颗粒低剂量组(NGL),16只；(4)宁动颗粒高剂量组(NGH),16只。常对照组腹腔注射生理盐水3 ml/(kg-d),其余3组腹腔注射Apo2.0mg/(kg-d)。连续注射4周。NGL组给予宁动颗粒1.8g/(kg-d)；NGH组给予宁动颗粒3.6g/(kg·d)；正常对照组及Apo组分别给予等量蒸馏水。各组大鼠均灌胃给药,每日9：00和16：00分别给药1次,连续给药12周。末次给药后禁食24 h,不禁水。3%戊巴比妥钠(30mmg/kg,腹腔注射)麻醉。多聚甲醛全身灌注,留纹状体固定备用,另取新鲜脑组织,-80℃保存备用。然后进行后续实验。2.研究内容：(1)免疫组织化学染色法检测纹状体内5-HT2AR蛋白表达；(2)实时定量PCR(Real time PCR, RT-PCR)法检测纹状体内5-HT2AR mRNA表达；(3)蛋白印记法(Western blot, WB)检测纹状体内TPH2蛋白表达；(4)酶联免疫吸附剂测定法(Enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)检测纹状体中5-HT、5-HIAA含量。结果1.大鼠纹状体5-HT2AR:蛋白表达比较与正常对照组大鼠相比,Apo组大鼠纹状体5-HT2AR蛋白表达明显升高(143.10±8.01vs127.43±6.72,P<0.01)。治疗后大鼠纹状体5-HT2AR蛋白表达随宁动颗粒剂量加大进一步升高。与Apo组大鼠比较,NGL组大鼠纹状体5-HT2AR蛋白表达有所升高(153.69±9.38 vs 143.10±8.01,P<0.05)；NGH组大鼠纹状体5-HT2AR蛋白表达显著升高(166.33±9.21 vs 143.10±8.01,P<0.01)。治疗组间比较差异具有统计学意义(166.33±9.21 vs 153.69±9.38,P<0.01)。2.大鼠纹状体5-HT2AR mRNA表达比较与正常对照组大鼠相比,Apo组大鼠纹状体5-HT2AR mRNA表达有所升高[1.52(0.93-2.46)vs 1.00(0.77-1.3),P<0.05]。给药后,大鼠纹状体5-HT2AR mRNA表达进一步升高。与Apo组大鼠比较,NGL组大鼠纹状体5-HT2AR mRNA表达有所升高[2.53(1.36-4.72)vs 1.52(0.93-2.46),P<0.05]；NGH组大鼠纹状体5-HT2AR mRNA表达显著升高[3.10(1.69-5.66)vs 1.52(0.93-2.46),P<0.01]。NGL组与NGH组相比差异无统计学意义(P>0.05)3.大鼠纹状体TPH2蛋白表达比较与正常对照组大鼠比较,Apo组大鼠纹状体TPH2蛋白表达有所升高(0.41±0.046 vs0.34±0.034,P<0.05)。给药后,大鼠纹状体TPH2蛋白表达进一步升高。与Apo组大鼠比较,NGL组大鼠纹状体TPH2蛋白表达明显升高(0.65±0.040 vs 0.41±0.046,P<0.01)；NGH组大鼠纹状体5-HT2AR mRNA表达进一步升高(0.81±0.051 vs 0.41±0.046,P<0.01)。NGL组与NGH组相比差异具有统计学意义(P<0.01)。4.大鼠纹状体中5-HT含量比较与正常对照组大鼠比较,Apo组大鼠纹状体5-HT含量有所升高(1.98±0.14 vs 1.78±0.10 ng/ml,P<0.05)。给药后NGL组较Apo组大鼠纹状体中5-HT含量无明显变化(2.05±0.17 vs 1.98±0.14ng/ml,P>0.05)。NGH组较Apo组大鼠纹状体中5-HT含量明显升高(2.20±0.14 vs 1.98±0.14ng/ml,P<0.05)。两治疗组间比较无统计学意义(P>0.05)。5.大鼠纹状体中5-HIAA含量比较与正常对照组大鼠比较,Apo组大鼠纹状体5-HIAA含量变化无统计学意义(0.94±0.12 vs 0.97±0.10ng/ml,P>0.05)。给药后NGL组和NGH组与Apo组相比大鼠,纹状体中5-HIAA含量均明显降低(0.77±0.10 vs 0.94±0.12,P<0.05；0.58±0.08 vs0.94±0.12,P<0.01)。两治疗组间比较具有明显差异(P＜0.01)。结论1.在Apo诱导的TS大鼠模型中证实了5-HT系统活性增强的存在,但其活性增强可能仍相对不足。2.宁动颗粒治疗TS的作用机制与其促进纹状体内5-HT合成,抑制其代谢,上调5-HT2AR表达,增强纹状体内5-HT系统兴奋性有关。