NO是人体的第一类信号分子,由NOS生成。存在于神经系统中的NOS主要是nNOS,故而阻止神经系统病理条件nNOS的激活即可以阻止NO导致的病理信号通路。NMDAR/PSD-95/nNOS通路是神经系统控制NO合成的一条重要信号通道,研究发现阻断PSD-95与nNOS的偶联,从而阻止NMDAR/PSD-95/nNOS三元复合物的形成,可以在不影响NMDAR、PSD-95以及nNOS正常生理功能的前提下抑制NO的病理性释放,从而可以获得副作用小的神经保护药物。本课题组前期研究工作发现了PSD-95/nNOS解偶联活性化合物ZL006,ZL006具有良好的神经保护活性。课题组对前期合成的目标化合物进行了构效关系分析,结果显示:疏水端的羟基有利于增强活性;增大亲水端和疏水端的两个苯环的空间距离不利于增强活性;亲水端亲水性取代基的种类和位置对活性有较大影响;氨基有利于增强活性;疏水端的体积对活性有较大影响。本论文是在此基础之上,改变ZL006的疏水端大小、疏水端和亲水端连接方式、亲水端的亲水性,并将其合成前药、孪药,合成26个新目标化合物,化合物结构经过~1HNMR确认。对于部分目标化合物,采用谷氨酸诱导的LDH法初步筛选了其对神经细胞的保护活性。研究结果显示:1)对ZL006亲水端和疏水端中间的亚甲基进行修饰,引入亲脂性基团可以延长作用时间,增加化合物的半衰期;变仲胺连接为酰胺连接仍有神经保护活性暗示可以对分子的连接方式进一步结构修饰。2)ZL006的疏水端苯环换成萘环仍然有神经保护活性,疏水端苯环换成吡啶环没有任何神经保护活性,表明具有一定体积的疏水端与口袋状靶点结合是保证化合物神经保护活性所必须的。3)ZL006疏水端羟基邻位的氯原子换成溴原子,化合物神经保护活性下降,证明在羟基邻位不宜引入体积太大的基团。4)在ZL006的亲水端引入氯原子,降低亲水端的亲水性会导致神经保护活性降低。5)将同样具有神经镇痛作用的ZL006与γ-氨基丁酸甲酯合成孪药,药理结果显示孪药有一定的神经保护活性,其镇痛活性仍需通过动物实验进一步验证。综上所述,得到以下新构效关:神经保护活性与疏水端体积大小有关,疏水端5’,6’位增大体积有利于神经保护活性增加;改变分子疏水端和亲水端连接方式有神经保护活性,可进一步对其修饰;亲水端引入亲脂性基团会降低活性暗示引入亲水性基团可能会使神经保护活性提高。