以心肌肥厚和心脏纤维化为特征的心脏异常重构是高血压心脏病的核心病理改变,是造成慢性心力衰竭的主要原因。心肌肥厚是指心脏在遗传、环境或生理病理因素作用下,为了适应心脏泵血做功增加而出现的心脏重量和体积增加,它不仅包含心肌细胞的肥大,而且伴有心脏间质的改变。TRB3作为Tribbles家族成员之一,参与包括器官纤维化、癌症及心血管等多种疾病的发生和发展并调节代谢、细胞分化、凋亡、应激和胶原表达等生理过程。新近研究证明,抑制TRB3可改善小鼠心肌病症状,降低心肌纤维化与脂质浸润,下调炎症水平。我们前期发现TRB3在肥厚心肌细胞以及心肌浸润细胞中高表达。基于以上理论和研究结果,本文进一步对TRB3是否能够介导高血压心肌重构及可能的机制进行了探讨。具体内容主要分为以下两部分：1.TRB3介导高血压心肌重构的作用机制。我们采用了腹主动脉狭窄(AAC)诱导的高血压性心肌肥厚模型进行试验和验证,结果发现,压力负荷型心肌肥厚小鼠心脏中高表达TRB3,干扰TRB3后可以改善心肌肥厚以及心脏纤维化程度。此外,我们还发现心脏过表达TRB3后上调心肌P53含量,且大量表达的P53主要分布于胞浆,干扰TRB3后P53的含量也随之降低。说明胞浆中的P53与TRB3的关系密切,提示TRB3可能与P53之间存在相互作用。激光共聚焦实验和免疫共沉淀的方法证实在心肌组织内TRB3与P53存在蛋白质的相互作用,且P53和TRB3的C端和KD端结构域有明显的相互作用。胞外的P53的一个重要的生理功能就是参与调节线粒体自噬特异性通路,保持细胞氧化应激信号稳态,由此我们推测TRB3通过上调胞浆中P53的含量进而调控细胞线粒体自噬。基于以上假说,我们检测了心肌原代细胞过表达TRB3后线粒体自噬的变化情况。我们发现当心肌细胞过表达TRB3后,LC3和Tom20在细胞中的共聚积现象减弱,并且TRB3后可通过Nix途径抑制线粒体自噬,并引发心肌组织内线粒体氧化损伤。2.阻断TRB3/p62相互作用防治高血压心肌肥厚。实验室前期发现TRB3可与自噬过程中重要的“货车蛋白”P62结合,并且通过干扰P62的降解引发多种细胞的功能紊乱。针对TRB3这一靶点,实验室构建了多肽Pep2-A2,该多肽可以有效干扰TRB3与P62相互作用,同时也可有效地降低细胞内TRB3和P62的表达。为了验证多肽Pep2-A2对心肌肥厚的治疗作用我们利用腹主动脉狭窄诱导的压力负荷型心肌肥厚小鼠模型对其药效学进行探讨。我们发现压力负荷型心肌肥厚小鼠心脏出现明显的心肌肥厚病理特征并伴随着IL-6、IL-17及炎性细胞浸润的增加且TRB3及P62在心脏浸润细胞中高表达。当给予多肽Pep2-A2治疗后,心肌肥厚组织中P62阳性浸润细胞减少并且心肌肥厚组织的炎性状态得到改善。该多肽还可以明显提高小鼠生存率,降低肥厚程度并改善心脏生理功能。以上结果综合表明该多肽可以有效提高心脏生理功能,治疗心肌肥厚。