新型超交联聚合物的制备及其在阿苯达唑药动学研究中的应用

来源 :吉林大学 | 被引量 : 1次 | 上传用户:ahyiahyi
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阿苯达唑(ABZ)是一种苯并咪唑类药物,具有广谱的抗寄生虫作用,对蛔虫、绦虫、蛲虫、鞭虫、线虫等均具有较强的驱杀作用,被广泛应用于兽医和畜牧业领域。近年来,ABZ的抗癌作用也获得了广泛的关注,其在体内外均有抑制癌细胞增殖的作用。由于ABZ在水和大多数溶剂中的溶解度较低,限制了其在胃肠道内的吸收,研究表明,四分之一的种群口服ABZ后吸收量小于30%。此外,由于肝脏的首过效应,ABZ口服后被迅速代谢为阿苯达唑亚砜(ABZSO),导致ABZ在血浆中的浓度极低。ABZSO被认为是抗寄生虫作用的主要活性成分,血浆浓度通常在ng mL–1的水平,并且受食物和胃内pH的影响较大。因此在研究ABZ的药动学性质时,需要建立一种高效灵敏的分析方法。由于ABZ及其代谢物在血浆中的浓度较低以及血浆基质的复杂性,直接进行检测是非常困难的,所以在进行定量分析之前往往需要有效的分离富集方法对样品进行前处理,以消除干扰、提高灵敏度。固相萃取(SPE)是目前普遍使用的样品前处理方法,具有萃取速率快、有机溶剂使用少、操作简单、可设计性强等特点。SPE是基于目标成分和干扰成分与固体吸附剂之间的作用力不同,从而把待测成分从样品基质中分离出来的一种方法。吸附剂作为SPE技术的核心,对分析结果的回收率、重现性和精确性起着决定性的作用。超交联聚合物(HCPs)具有制备简单、比表面积高、孔径可调以及化学稳定性好等优点,已被广泛应用于SPE领域。HCPs的制备以傅-克烷基化反应为基础,创建具有永久孔结构的高度交联的有机网络。在过去十几年里,主要有三种合成策略被开发,包括后交联法、功能化小分子自缩聚法、外交联法。其中,外交联法可以通过使用不同长度的交联剂和不同类型的单体,实现孔结构的多样性和可调性。因此,在利用外交联法构建HCPs的过程中,选择合适的交联剂和单体至关重要。目前常用的交联剂主要有二甲氧基甲烷(FDA)、二氯苄(DCX)、4,4’-二氯甲基-1,1’-联苯(BCMBP)。外交联法中常用的反应单体为一些芳香族化合物,如苯、联苯、甲苯、氯苯、苯酚等。超分子大环化合物进行化学修饰后作为HCPs的反应单体是目前比较新颖的研究思路,所制备的材料既有超交联网络的高比表面积和多孔结构,又结合了大环化合物的固有空腔结构,在吸附分离领域具有广阔的应用前景。在本论文中,两种基于大环化合物的HCPs被成功制备,初步考察了这两种材料对ABZ的吸附能力,并将HCPs作为固相萃取吸附剂,结合高效液相色谱(HPLC)检测,建立了一种同时检测大鼠血浆中ABZ和ABZSO的分析方法,并将该方法成功应用于ABZ在大鼠体内的药动学研究。本论文的具体研究内容如下:第一章,对ABZ、SPE、HCPs的研究进展进行了综述,重点介绍了ABZ的药学性质和分析方法、新型固相萃取吸附剂以及HCPs的合成与应用。第二章,以葫芦[6]脲(CB[6])为反应单体,设计了一种新型HCPs材料(BnO-CB[6]-HCP),首次将CB[6]这种超分子大环化合物引入到超交联体系中。采用傅里叶变换红外光谱(FT-IR)、氢核磁共振波谱(1H NMR)、元素分析、热重分析(TGA)、粉末X射线衍射(PXRD)、扫描电子显微镜(SEM)和N2吸附-脱附等温线等手段对材料的结构和性质进行了表征,BnO-CB[6]-HCP的比表面积高达787 m2 g–1,是目前基于CB[6]合成的多孔材料中最高的。通过吸附动力学、等温线和热力学等实验,初步考察了BnO-CB[6]-HCP对ABZ的吸附性能,并考察了吸附机制、解吸附和循环吸附能力。第三章,以另一种大环化合物β-环糊精(β-CD)为反应单体,以BCMBP作为交联剂,制备了一种新型HCPs材料(Bn-CD-HCP)。采用FT-IR、X射线光电子能谱(XPS)、TGA、PXRD、SEM和N2吸附-脱附等温线等手段对材料的结构和性质进行了表征,Bn-CD-HCP具有较高的比表面积和良好的热稳定性。初步考察了该材料对ABZ的吸附能力,吸附过程符合伪二级动力学模型和朗缪尔等温线模型,最大吸附量达到了181.82 mg g–1,在目前所报道的吸附ABZ的多孔材料中是比较高的。将其与第二章制备的BnO-CB[6]-HCP进行了对比研究,探讨了其对ABZ吸附能力强的原因以及吸附机理。此外,在多次循环吸附后,Bn-CD-HCP的吸附能力没有明显的降低。第四章,采用固相萃取-高效液相色谱法,以甲苯咪唑(MBZ)为内标,建立了一种同时检测大鼠血浆中ABZ和ABZSO浓度的方法。采用新型HCPs材料(Bn-CD-HCP)作为固相萃取吸附剂对样品进行前处理,优化了固相萃取条件,简化了样品处理过程,提高了回收率。在最佳实验条件下,ABZ和ABZSO的回收率分别达到了93.76-99.33%和96.32-101.36%,检测限(LOQ)均为5 ng mL-1。结果表明,本实验所建立的方法高效灵敏,HCPs作为固相萃取吸附剂用于富集血浆中的ABZ和ABZSO,取得了较好的结果。将该方法应用于大鼠口服ABZ后血药浓度的检测,结果证实该方法能够满足药动学研究的分析需求。
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