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Sitaxsentan是Encysive公司开发的治疗肺动脉高压(PAH)的新药,是迄今报道的最具选择性的ET_A拮抗剂之一。 在查阅分析文献资料的基础上完成了Sitaxsentan的合成路线设计并对原有的工艺方法进行了改进。本文以乙腈为原料先二聚生成3-氨基-2-丁烯腈,再与盐酸羟胺反应生成5-氨基-3-甲基-异恶唑,接着用N-氯代丁二酰亚胺氯化生成5-氨基-4-氯-3-甲基-异恶唑,然后与2-甲氧羰基-3-噻吩磺酰氯反应合成3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑磺酰胺基)-2-噻吩甲酸;以4-甲基-邻苯二酚为原料与二氯甲烷反应生成3,4-亚甲二氧基-甲苯,再氯甲基化得到3,4-亚甲二氧基-6-甲基苄氯;以上两种合成的原料通过Weinreb酮合成法制得Sitaxsentan,最后用饱和碳酸氢钠溶液处理得到Sitaxsentan钠盐。 乙腈的二聚反应,通过实验研究了影响反应的各个因素,最优反应条件为,乙腈滴加到钠砂中反应,反应温度10℃以下,水解温度80℃,乙腈与钠的用摩尔用量比为1.6:1,收率89%;成环反应中盐酸羟胺的用量为3-氨基-2-丁烯腈的1.1倍,需要少量的相转移催化剂,反应温度10℃,反应时间3h,直接浓缩结晶,收率88.4%;氯化反应NCS的用量为5-氨基-3-甲基-异恶唑的1.05倍,反应温度0℃,反应时间4h,用半饱和碳酸氢钠溶液洗去丁二酰亚胺和过量的NCS,结晶得到5-氨基-4-氯-3-甲基-异恶唑,收率93.0%;5-氨基-4-氯-3-甲基-异恶唑与2-甲氧羰基-3-噻吩磺酰氯在无水THF中反应,原料比为1:1,0℃加料,30℃反应,反应时间4h,水解温度40℃,水解时间1.5h,收率74.5%。 4-甲基邻苯二酚溶于无氧的3N氢氧化钠溶液和过量的二氯甲烷在高压釜中反应,反应温度100℃,反应时间6h,反应结束后,水蒸汽蒸馏得到含量大于96%(除去溶剂)的3,4-亚甲二氧基甲苯二氯甲烷溶液,直接与1.7倍的37%甲醛在饱的盐酸溶液(反应过程不断补充氯化氢)中反应8h,反应温度0-5℃,常温下继续反应4h,反应需要加入一定的四丁基氯化胺作为相转移催化剂,反应收率68.8%; 3-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑磺酰胺基)-2-噻吩甲酸先与催化剂1,1’-羰基-二咪唑反应0.5h,再加入三乙胺和2倍的N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应4.5h,反应结束